Кальцитонин-ген-связанный пептид и его роль¶

Кальцитонин-ген-связанный пептид (КГРП, англ. calcitonin gene-related peptide, CGRP) — нейропептид из 37 аминокислот, образующийся в результате альтернативного сплайсинга гена CALCA. Относится к семейству пептидов, включающему кальцитонин и амилин. Является одним из наиболее распространённых нейропептидов в организме и играет ключевую роль в ноцицепции (восприятии боли) и регуляции тонуса сосудов.

¶Синтез и механизм действия

Ген CALCA расположен у человека на коротком плече 11-й хромосомы. В щитовидной железе его транскрипт процессируется преимущественно в кальцитонин, тогда как в нейронах вследствие тканеспецифичного сплайсинга образуется КГРП. Пептид синтезируется в первичных сенсорных нейронах спинальных ганглиев и ганглия тройничного нерва, откуда транспортируется как в центральную нервную систему, так и к периферическим тканям.

Существуют две изоформы — α-КГРП и β-КГРП, кодируемые разными генами и различающиеся у человека одной аминокислотой. Рецептор КГРП представляет собой гетеродимерный комплекс из белка CLR (calcitonin receptor-like receptor) и вспомогательного белка RAMP1. Активация рецептора повышает внутриклеточный уровень циклического АМФ, что приводит к расширению сосудов и усилению передачи болевых сигналов.

¶Физиологические функции

КГРП выполняет несколько взаимосвязанных функций:

• Вазодилатация. Пептид вызывает мощное расширение артериол, участвует в регуляции регионарного кровотока и нейрогенном воспалении.
• Ноцицепция. КГРП высвобождается из окончаний сенсорных волокон при раздражении и облегчает передачу болевых импульсов в задних рогах спинного мозга.
• Нейрогенное воспаление. Совместно с субстанцией P участвует в развитии отёка и гиперемии.
• Метаболические эффекты. Обсуждается участие в регуляции энергетического обмена и чувствительности к инсулину.

¶Роль в патологии

Наиболее изучена связь КГРП с мигренью. Во время приступа уровень пептида в крови и слюне повышается, а внутривенное введение КГРП здоровым людям провоцирует головную боль, напоминающую мигренозную. Это послужило основой для разработки нового класса препаратов.

КГРП также вовлечён в патогенез кластерной головной боли, височного артериита, фибромиалгии и некоторых форм артериальной гипертензии. Повышенные концентрации пептида отмечаются при сепсисе и ряде сердечно-сосудистых состояний.

¶Терапевтическое значение

Открытие роли КГРП привело к созданию двух групп лекарственных средств:

Эти препараты применяются для профилактики и купирования мигрени и, в отличие от триптанов, не сужают сосуды, что важно при сердечно-сосудистых противопоказаниях. Побочные эффекты включают запор, реакции в месте инъекции и, редко, повышение артериального давления.

¶Значение для науки

КГРП служит модельным примером тканеспецифичного альтернативного сплайсинга и одним из наиболее убедительных доказательств роли нейропептидов в патогенезе первичных головных болей. Изучение пептида стимулировало развитие таргетной терапии мигрени и продолжает оставаться активной областью нейробиологии и фармакологии.