Ген SMN1 и его роль в организме¶

Ген SMN1 (от англ. Survival of Motor Neuron 1) — ген человека, кодирующий белок SMN (survival motor neuron), который необходим для выживания и нормального функционирования мотонейронов — двигательных нервных клеток спинного мозга. Локализуется на длинном плече хромосомы 5 (локус 5q13.2). Мутации и делеции этого гена являются основной причиной спинальной мышечной атрофии (СМА) — наследственного нейродегенеративного заболевания.

¶Структура и продукт гена

Ген SMN1 состоит из девяти экзонов и кодирует белок из 294 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 38 кДа. Белок SMN экспрессируется практически во всех тканях, но особенно важен для мотонейронов.

Рядом с SMN1 на той же хромосоме расположен почти идентичный ген-паралог SMN2, отличающийся от SMN1 лишь несколькими нуклеотидами. Ключевое различие — замена в экзоне 7, из-за которой при сплайсинге РНК SMN2 в большинстве случаев экзон 7 вырезается. В результате SMN2 производит лишь около 10–15 % полноценного белка по сравнению с SMN1. Это объясняет, почему SMN2 не может полностью компенсировать утрату SMN1.

¶Функции белка SMN

Белок SMN участвует в сборке малых ядерных рибонуклеопротеинов (snRNP) — компонентов сплайсосомы, отвечающей за процессинг (созревание) матричной РНК. Без SMN клетка не может корректно сплайсировать пре-мРНК, что нарушает синтез множества белков.

Помимо этого, SMN задействован в:

• транспорте мРНК вдоль аксонов мотонейронов;
• регуляции сборки цитоскелета;
• поддержании работы нервно-мышечных синапсов;
• процессах, связанных с ответом клетки на стресс.

Наиболее чувствительными к дефициту SMN оказываются именно мотонейроны, что связывают с их крупными размерами, высокой метаболической активностью и протяжёнными аксонами.

¶Связь со спинальной мышечной атрофией

Спинальная мышечная атрофия развивается при утрате обеих копий гена SMN1 (гомозиготная делеция или мутация). Носителями одной повреждённой копии являются примерно 1 из 40–60 человек; такие люди обычно здоровы, так как вторая копия обеспечивает достаточный уровень белка.

Тяжесть заболевания во многом определяется числом копий гена SMN2: чем их больше, тем выше остаточная продукция белка и тем мягче течение. На этом основана классификация типов СМА:

¶Клиническое значение

Знание структуры гена SMN1 лежит в основе молекулярной диагностики СМА: анализ числа копий SMN1 и SMN2 методом MLPA или ПЦР позволяет подтвердить диагноз и оценить прогноз.

Ген SMN1 и его паралог SMN2 стали мишенями для терапии. Современные подходы включают:

• антисмысловые олигонуклеотиды (нусинерсен), корректирующие сплайсинг SMN2, чтобы включить экзон 7;
• генную терапию (онасемноген абепарвовек), доставляющую рабочую копию SMN1;
• малые молекулы (рисдиплам), повышающие продукцию полноценного белка с SMN2.

Эти препараты способны замедлить или остановить прогрессирование заболевания, а при раннем начале лечения — существенно улучшить двигательные функции.

¶Наследование

СМА наследуется по аутосомно-рецессивному типу: для развития болезни ребёнок должен получить по одной повреждённой копии гена SMN1 от каждого родителя. При наличии двух носителей риск рождения больного ребёнка составляет 25 %. В ряде стран проводится массовый неонатальный скрининг на СМА, позволяющий начать терапию до появления симптомов.