Гемофилия B: причины, симптомы и лечение¶

Гемофилия B — наследственное заболевание системы свёртывания крови, обусловленное дефицитом или функциональной неполноценностью фактора свёртывания IX (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса). Относится к группе гемофилий — коагулопатий, наследуемых по X-сцепленному рецессивному типу. Заболевание проявляется повышенной кровоточивостью, спонтанными или посттравматическими кровоизлияниями в суставы, мышцы и внутренние органы.

¶История и распространённость

Фактор IX был идентифицирован в 1952 году, когда у части пациентов с клинической картиной гемофилии обнаружили нормальный уровень фактора VIII. Это состояние первоначально назвали болезнью Кристмаса — по фамилии первого описанного пациента. Позднее закрепился термин «гемофилия B».

Гемофилия B составляет примерно 15–20 % всех случаев гемофилии. Распространённость оценивается в диапазоне 1 случая на 25 000–30 000 новорождённых мальчиков. В отличие от гемофилии A, вызванной дефицитом фактора VIII, гемофилия B встречается реже, но протекает сходно.

¶Причины

Заболевание связано с мутациями в гене F9, расположенном на длинном плече X-хромосомы (локус Xq27.1). Ген кодирует синтез фактора IX — сериновой протеазы, участвующей во внутреннем пути свёртывания крови.

Тип наследования — X-сцепленный рецессивный:

• Мужчины (XY) при наличии мутантного гена заболевают, так как у них только одна X-хромосома.
• Женщины (XX) обычно являются носительницами: вторая, здоровая копия гена компенсирует дефект. Лишь в редких случаях (например, при инактивации здоровой X-хромосомы) у женщин возникают симптомы.

Примерно в 30 % случаев мутация возникает спонтанно (de novo), без указания на семейный анамнез.

¶Классификация по тяжести

Тяжесть определяется остаточной активностью фактора IX в плазме:

¶Симптомы

Основной признак — повышенная кровоточивость. Характерные проявления:

• гемартрозы — кровоизлияния в суставы (коленные, локтевые, голеностопные), приводящие к боли, отёку и ограничению подвижности;
• гематомы — кровоизлияния в мягкие ткани и мышцы;
• длительные кровотечения при порезах, удалении зубов, хирургических вмешательствах;
• гематурия — появление крови в моче;
• внутричерепные кровоизлияния (редко, но наиболее опасны).

Повторные гемартрозы ведут к хронической артропатии — деформации и разрушению сустава. Первые симптомы обычно появляются в раннем детстве, часто при начале ходьбы.

¶Диагностика

Диагностика включает:

1. Коагулограмму — удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальных протромбиновом времени и тромбиновом времени.
2. Определение активности фактора IX — ключевой тест, устанавливающий степень тяжести.
3. Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене F9, применяется для носительства и пренатальной диагностики.

Дифференциальную диагностику проводят с гемофилией A, болезнью Виллебранда и другими коагулопатиями.

¶Лечение

Основу терапии составляет заместительная терапия препаратами фактора IX:

• плазматические концентраты фактора IX;
• рекомбинантные препараты — полученные методом генной инженерии, снижающие риск инфекций;
• режимы введения: по требованию (при кровотечении) или профилактически (регулярные инфузии для предотвращения гемартрозов).

Дополнительно применяют:

• десмопрессин — при лёгких формах, стимулирует выброс фактора VIII и частично фактора IX;
• антифибринолитики (транексамовая кислота) — при кровотечениях из слизистых;
• физиотерапию и ортопедическую помощь — при артропатиях.

Осложнением заместительной терапии может стать образование ингибиторов — антител, нейтрализующих вводимый фактор IX. Это затрудняет лечение и требует применения обходных препаратов (например, эптакога альфа) или иммунотолерантной терапии.

¶Перспективы

Разрабатываются методы генной терапии, направленные на восстановление синтеза фактора IX. Отдельные препараты на основе аденоассоциированных вирусных векторов проходят клинические испытания и показывают возможность длительного повышения активности фактора после однократного введения.