Флуконазол при кандидозе: механизм действия¶

Флуконазол — противогрибковый препарат синтетического происхождения из группы триазолов, применяемый для лечения и профилактики кандидозов (в том числе «молочницы») и ряда других микозов. При кандидозе влагалища он действует системно: после приёма внутрь проникает в кровь, распределяется по тканям и подавляет рост грибов рода Candida, устраняя возбудителя, а не только симптомы.

¶Что такое «молочница» и её возбудитель

«Молочница» — бытовое название кандидоза, грибковой инфекции, вызываемой дрожжеподобными грибами рода Candida. Наиболее частый возбудитель вагинального кандидоза — Candida albicans; реже встречаются C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis и другие виды. Грибы входят в состав нормальной микрофлоры кожи и слизистых у большинства здоровых людей, не вызывая болезни. Кандидоз развивается при нарушении баланса между грибами и защитными силами организма: на фоне антибактериальной терапии, снижения иммунитета, гормональных изменений, сахарного диабета, приёма некоторых лекарств.

Вагинальный кандидоз проявляется зудом, жжением, творожистыми выделениями и покраснением слизистой. Без лечения он может приобретать рецидивирующее течение — четыре и более эпизода в год.

¶Мишень флуконазола в клетке гриба

Ключевой механизм действия флуконазола связан с подавлением синтеза эргостерола — стерола, который входит в состав клеточной мембраны грибов и поддерживает её структуру и проницаемость. У человека мембраны клеток построены на холестерине, у грибов — на эргостероле; это различие и позволяет препарату действовать избирательно.

Флуконазол блокирует фермент 14-альфа-деметилазу, кодируемый геном ERG11. Этот фермент относится к системе цитохрома P450 и катализирует один из этапов превращения ланостерола в эргостерол. При ингибировании фермента синтез эргостерола нарушается, а в мембране накапливается его предшественник — 14-альфа-метилстерол. В результате мембрана теряет нормальные свойства: повышается её проницаемость, нарушается работа встроенных в неё белков и ферментов, замедляется рост и деление грибковой клетки. Флуконазол действует преимущественно фунгистатически — тормозит размножение грибов, а не разрушает их мгновенно; окончательная элиминация возбудителя происходит при участии иммунной системы.

¶Фармакокинетика: путь препарата в организме

При вагинальном кандидозе флуконазол применяют внутрь, чаще всего однократно в дозе 150 мг. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность превышает 90 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма.

Флуконазол отличается низкой степенью связывания с белками плазмы (около 11–12 %) и хорошим проникновением в жидкости и ткани, включая вагинальный секрет и слизистую влагалища, где создаются концентрации, сопоставимые с плазменными или превышающие их. Именно поэтому однократная доза способна обеспечить терапевтический эффект в очаге инфекции.

Период полувыведения составляет около 30 часов, что позволяет принимать препарат редко — при неосложнённом кандидозе достаточно одной дозы. Выводится флуконазол преимущественно почками, значительная часть — в неизменённом виде. При почечной недостаточности дозу корректируют.

¶Почему однократной дозы бывает достаточно

При неосложнённом остром вагинальном кандидозе однократный приём 150 мг флуконазола обеспечивает концентрацию препарата в вагинальном секрете, подавляющую большинство штаммов Candida albicans, на протяжении нескольких суток — дольше, чем сохраняется сам препарат в крови. Это объясняет клиническую эффективность коротких схем.

При рецидивирующем кандидозе и при инфекциях, вызванных менее чувствительными видами (C. glabrata, C. krusei), однократной дозы недостаточно: применяют индукционную схему (например, 150 мг каждые 72 часа до трёх приёмов), а затем поддерживающую терапию — 150 мг один раз в неделю в течение нескольких месяцев. Точную схему определяет врач.

¶Спектр активности и ограничения

Флуконазол активен в отношении многих дрожжевых грибов, прежде всего Candida albicans и Cryptococcus neoformans. При этом:

• Candida krusei обладает природной устойчивостью к флуконазолу;
• часть штаммов Candida glabrata устойчива или имеет сниженную чувствительность;
• плесневые грибы (например, Aspergillus) к флуконазолу нечувствительны.

Устойчивость может формироваться и в процессе лечения — чаще при длительной терапии, у пациентов с иммунодефицитом и при инфекциях, вызванных не-albicans видами. Механизмы включают мутации гена ERG11, повышение активности фермента-мишени и усиление выведения препарата из клетки.

¶Применение и меры предосторожности

Помимо вагинального кандидоза, флуконазол используют при кандидозе полости рта и глотки, пищевода, при системных кандидозах, криптококковом менингите, а также для профилактики грибковых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Препарат отпускается по рецепту. К основным особенностям относятся:

• взаимодействие с рядом лекарств, метаболизирующихся системой цитохрома P450 (флуконазол может повышать их концентрацию);
• удлинение интервала QT на ЭКГ в отдельных случаях;
• ограничения при беременности, тяжёлых заболеваниях печени и почек;
• необходимость учитывать устойчивость возбудителя при отсутствии эффекта.

Самодиагностика и бесконтрольный приём противогрибковых средств повышают риск рецидивов и формирования устойчивости, поэтому при симптомах кандидоза рекомендуется обращаться к врачу.