Фенилкетонурия: наследственное нарушение обмена фенилаланина¶

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание обмена веществ, обусловленное стойким повышением концентрации аминокислоты фенилаланина в крови вследствие недостаточности фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ФАГ). Относится к группе наследственных болезней обмена аминокислот (аминоацидопатий) и является классическим примером заболевания, поддающегося коррекции диетой. В международной классификации болезней (МКБ-10) имеет код E70.0 (классическая фенилкетонурия). Без своевременного лечения приводит к тяжёлому поражению центральной нервной системы и умственной отсталости.

¶История изучения

Заболевание впервые описано норвежским врачом Иваром Асбьёрном Фёллингом в 1934 году, который наблюдал умственную отсталость в сочетании с выделением с мочой фенилпировиноградной кислоты и дал болезни название «олигофрения фенилпировиноградная». В 1953 году немецкий врач Хорст Биккель установил, что причиной накопления фенилаланина служит недостаточность фермента, превращающего его в тирозин. В 1961 году американский биохимик Роберт Гатри разработал простой микробиологический тест для массового скрининга новорождённых, что позволило внедрить раннюю диагностику. В 1963 году в США впервые в мире начат обязательный неонатальный скрининг на ФКУ. В 1950-х годах Биккель предложил диету с резким ограничением фенилаланина, ставшую основой терапии.

¶Этиология и генетика

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген PAH, кодирующий фермент фенилаланин-4-гидроксилазу, расположен на длинном плече 12-й хромосомы (локус 12q23.2). Заболевание развивается только у лиц, получивших мутантный аллель от обоих родителей; гетерозиготные носители клинически здоровы. Мутации гена PAH разнообразны — описано более 900 вариантов, что определяет разную степень снижения активности фермента.

Фермент ФАГ в норме превращает фенилаланин в тирозин в печени. При его дефиците фенилаланин накапливается в крови и тканях и метаболизируется по побочным путям с образованием токсичных продуктов — фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот. Именно эти метаболиты оказывают повреждающее действие на мозг. Кроме того, дефицит тирозина нарушает синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина) и пигмента меланина.

¶Формы и классификация

Различают несколько вариантов гиперфенилаланинемии:

• Классическая ФКУ — активность фермента менее 1 % от нормы, уровень фенилаланина в крови выше 1200 мкмоль/л (20 мг%). Наиболее тяжёлая форма.
• Мягкая (умеренная) ФКУ — активность фермента 1–5 %, концентрация фенилаланина 600–1200 мкмоль/л.
• Гиперфенилаланинемия — активность фермента более 5 %, уровень фенилаланина 240–600 мкмоль/л, требует диеты лишь частично.

Отдельно выделяют атипичные (злокачественные) формы, связанные с дефектами синтеза или восстановления тетрагидробиоптерина (BH4) — кофактора фермента. Эти формы не поддаются диетотерапии и требуют назначения препаратов BH4.

¶Клиническая картина

При отсутствии лечения первые признаки появляются в возрасте 2–6 месяцев. Характерны:

• задержка психомоторного и речевого развития, прогрессирующая умственная отсталость;
• повышенная возбудимость, беспокойство либо, напротив, вялость;
• мышечная дистония, судороги (у части детей);
• светлые волосы, кожа и голубые глаза из-за недостатка меланина;
• специфический «мышиный» (затхлый) запах от тела и мочи, обусловленный фенилуксусной кислотой;
• экзема, дерматиты.

При поздно начатом лечении интеллектуальный дефицит необратим. При своевременной диете с первых недель жизни ребёнок развивается нормально.

¶Диагностика

Основной метод — неонатальный скрининг, проводимый всем новорождённым на 3–5-й день жизни (у недоношенных — позднее). Используется бактериальный тест Гатри или, чаще, тандемная масс-спектрометрия для количественного определения фенилаланина в сухих пятнах крови. При повышении уровня выше порогового значения проводят повторное исследование и подтверждающую диагностику. Дополнительно применяют генетическое тестирование, определение активности фермента, нагрузочные пробы с фенилаланином, анализ птеринов для исключения атипичных форм.

Пренатальная диагностика возможна при отягощённом семейном анамнезе — исследуют ДНК плода, полученную при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе.

¶Лечение

Главный метод — диетотерапия с резким ограничением фенилаланина, начиная с первых недель жизни. Из рациона исключают продукты с высоким содержанием белка: мясо, рыбу, творог, яйца, орехи, бобовые. Основу питания составляют специальные смеси — гидролизаты белка, лишённые фенилаланина, а также низкобелковые продукты (крупы, макароны, хлеб на основе крахмала). Количество фенилаланина строго рассчитывают по массе тела и контролируют по его концентрации в крови. Диета соблюдается пожизненно, особенно строго — до 12–14 лет, когда формируется мозг; во взрослом возрасте требуется менее жёсткий контроль.

При атипичных формах назначают сапроптерин — синтетический аналог тетрагидробиоптерина. Для отдельных пациентов применяется заместительная терапия ферментом (пегилированная фенилаланинаммоний-лиаза, препарат Pegvaliase), разрушающим фенилаланин в организме. Перспективным направлением считается генная терапия.

Особое внимание уделяют женщинам с ФКУ, планирующим беременность: без контроля уровня фенилаланина высок риск врождённых пороков и умственной отсталости у ребёнка (материнская фенилкетонурия).

¶Распространённость и прогноз

Средняя частота классической ФКУ в мире — примерно 1 на 10 000 новорождённых, при этом показатели сильно варьируют по регионам: в Европе — около 1 на 10 000, в Турции — 1 на 2600, в отдельных областях Ирландии и Италии — выше. В России частота составляет в среднем 1 на 7000–8000 новорождённых. В некоторых азиатских и африканских популяциях заболевание встречается реже.

При раннем выявлении и строгом соблюдении диеты прогноз благоприятный: дети развиваются нормально, получают образование и ведут обычный образ жизни. Основные трудности связаны с пожизненной приверженностью диете и социальной адаптацией. В России скрининг на ФКУ входит в программу обязательного неонатального обследования, а лечение и специализированное питание обеспечиваются государством.