Фенилкетонурия: причины, диагностика и лечение¶

Фенилкетонурия — наследственное заболевание обмена веществ, обусловленное нарушением превращения аминокислоты фенилаланина в тирозин. Относится к группе ферментопатий (энзимопатий) и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Без своевременного лечения приводит к тяжёлому поражению центральной нервной системы и умственной отсталости, поэтому во многих странах мира, включая Россию, проводится массовый неонатальный скрининг новорождённых.

¶Причины

В основе заболевания лежит дефицит фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин в печени. Фермент кодируется геном PAH, расположенным на длинном плече 12-й хромосомы (12q23.2). При мутациях этого гена фенилаланин не расщепляется и накапливается в крови и тканях, оказывая токсическое действие на мозг.

Заболевание проявляется только у носителей двух дефектных копий гена — по одной от каждого родителя. Родители-носители обычно здоровы и не подозревают о своём статусе. Частота носительства в популяции составляет примерно 1:50, а частота рождения больного ребёнка — в среднем 1:10 000 новорождённых (варьирует по регионам).

Выделяют несколько форм:

• Классическая фенилкетонурия — наиболее тяжёлая, связана с полным или почти полным отсутствием активности ФАГ.
• Атипичные (мягкие) формы — остаточная активность фермента сохранена.
• Дефицит тетрагидробиоптерина (BH4) — редкая форма, при которой нарушен не сам фермент, а его кофактор; требует иной терапии.

¶Диагностика

Основной метод выявления — неонатальный скрининг, проводимый в первые дни жизни (обычно на 3–5-е сутки у доношенных и позднее у недоношенных). У новорождённого берут каплю крови из пятки на специальный бумажный тест-бланк и определяют концентрацию фенилаланина. Повышенный уровень служит основанием для повторного исследования.

Подтверждающая диагностика включает:

• количественное определение фенилаланина и тирозина в крови;
• определение активности фермента и молекулярно-генетическое исследование гена PAH;
• анализ мочи на фенилпировиноградную кислоту (исторически первый метод, ныне вспомогательный);
• дифференциальную диагностику с дефицитом BH4.

Раннее выявление критически важно: клинические симптомы (задержка развития, судороги, специфический «мышиный» запах, светлая кожа и волосы) появляются лишь через несколько месяцев, когда повреждение мозга уже необратимо.

¶Лечение

Главный метод — диетотерапия, начатая с первых недель жизни. Из рациона исключают или резко ограничивают продукты, богатые фенилаланином: мясо, рыбу, молоко, яйца, бобовые, орехи. Основу питания составляют специализированные смеси и низкобелковые продукты. Фенилаланин — незаменимая аминокислота, поэтому он не исключается полностью, а строго дозируется под контролем его уровня в крови.

Дополнительные подходы:

• Заместительная терапия препаратами BH4 (сапроптерин) — эффективна при некоторых формах, позволяет расширить рацион.
• Ферментозаместительная терапия (пегилированная фенилаланинаммиаклиаза) — применяется у взрослых пациентов.
• Генотерапия — перспективное направление, находящееся на стадии исследований.

Диету соблюдают пожизненно, хотя в старшем возрасте требования могут смягчаться. Женщинам с фенилкетонурией особенно важно строго контролировать уровень фенилаланина во время беременности, иначе высок риск поражения плода (материнская фенилкетонурия).

¶Прогноз

При раннем начале лечения и соблюдении диеты ребёнок развивается нормально и ведёт полноценную жизнь. Без терапии формируется выраженная умственная отсталость. Поскольку заболевание наследуется, семьям с отягощённым анамнезом показано медико-генетическое консультирование.