Этретинат в дерматологии¶

Этретинат — синтетическое производное витамина A (ретиноид второго поколения), применяемое в системной терапии тяжёлых форм угревой болезни и некоторых нарушений кератинизации кожи. Международное непатентованное наименование — etretinate; торговое название — «Тигазон» (Tigason). Препарат относится к ароматическим ретиноидам, то есть его молекула содержит ароматическое кольцо, замещающее часть структуры ретинола. Этретинат длительное время оставался одним из основных системных ретиноидов, однако в большинстве стран был вытеснен своим метаболитом — ацитретином, обладающим более благоприятным профилем выведения.

¶Химическая природа и механизм действия

Этретинат представляет собой этиловый эфир ароматического аналога ретиноевой кислоты. Его молекула включает триметилметоксифенильное кольцо, соединённое с полиеновой цепью и сложноэфирной группой. Именно наличие ароматического фрагмента и сложноэфирной связи определяет ключевую особенность препарата — высокую липофильность и способность длительно депонироваться в жировой ткани.

Механизм действия связан с взаимодействием с ядерными ретиноидными рецепторами (RAR и RXR). Связываясь с ними, этретинат изменяет экспрессию генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, активность сальных желёз и процессы воспаления. Результатом становится нормализация фолликулярной кератинизации, уменьшение продукции кожного сала и снижение воспалительной реакции в очагах поражения.

¶История

Этретинат был синтезирован в 1970-х годах в рамках исследований ароматических ретиноидов, направленных на поиск соединений с более избирательным действием по сравнению с ретинолом и третиноином. В 1983 году препарат был одобрен для клинического применения под торговым названием «Тигазон». Он стал одним из первых системных ретиноидов, широко вошедших в дерматологическую практику для лечения псориаза и тяжёлых угрей.

Позднее было установлено, что этретинат в организме частично превращается в ацитретин — активный метаболит, который сам обладает терапевтическим действием. Поскольку ацитретин имеет значительно более короткий период полувыведения, он был выделен в самостоятельный препарат («Неотигазон»), постепенно вытеснивший этретинат из клинической практики в большинстве стран.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению этретината:

• тяжёлые формы вульгарных угрей, резистентные к другим методам терапии;
• пустулёзный и ладонно-подошвенный псориаз;
• генерализованный пустулёзный псориаз;
• ихтиоз и другие наследственные нарушения кератинизации;
• красный плоский лишай с выраженным поражением кожи и слизистых;
• болезнь Дарье и некоторые редкие кератозы.

Препарат применяется исключительно по назначению врача-дерматолога и, как правило, при неэффективности местной и стандартной системной терапии.

¶Фармакокинетика

Этретинат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно при приёме с жирной пищей. Он обладает высокой липофильностью и накапливается в жировой ткани, откуда медленно высвобождается. Период полувыведения этретината в терминальной фазе составляет от 80 до 160 дней, а в отдельных случаях следы препарата обнаруживаются в крови спустя два и более года после отмены. Именно это свойство — длительная кумуляция в жировой ткани — является главным ограничением препарата.

Метаболизируется в печени с образованием ацитретина и других метаболитов, выводится преимущественно с желчью и частично с мочой.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций типичен для системных ретиноидов и включает:

• сухость кожи и слизистых оболочек (хейлит, носовые кровотечения, конъюнктивит);
• повышение уровня печёночных ферментов и липидов крови;
• алопецию, паронихии, истончение кожи;
• мышечно-скелетные боли, кальцификацию связок при длительном приёме;
• головные боли, повышение внутричерепного давления;
• тератогенное действие.

Этретинат обладает выраженным тератогенным и эмбриотоксическим эффектом. В связи с длительным сохранением в организме женщинам детородного возраста рекомендуется воздерживаться от зачатия в течение не менее двух лет после окончания лечения, а в ряде руководств — до трёх лет. Это ограничение существенно сузило сферу применения препарата.

¶Ограничения и статус

Из-за длительного периода выведения и связанных с ним рисков этретинат в большинстве стран мира был снят с производства или вытеснен ацитретином. В ряде государств он оставался доступен до конца 1990-х — начала 2000-х годов. Основным аргументом в пользу замены стал тот факт, что ацитретин является активным метаболитом этретината, но выводится значительно быстрее, что снижает риск накопления и сокращает срок обязательной контрацепции.

¶Сравнение с ацитретином

¶Значение

Этретинат сыграл важную роль в развитии системной ретиноидной терапии. Он продемонстрировал эффективность ароматических ретиноидов при тяжёлых дерматозах и стал основой для создания ацитретина. История его применения наглядно показала, насколько значимы фармакокинетические свойства — скорость выведения и распределения — для безопасности препарата, особенно при длительном приёме. Опыт использования этретината во многом определил современные требования к контролю тератогенных рисков при назначении системных ретиноидов.