Эритропоэтин: гормон и препарат¶

Эритропоэтин (ЭПО) — гликопротеиновый гормон, который вырабатывается преимущественно в почках и регулирует образование эритроцитов (эритропоэз) в костном мозге. По химической природе это белок с массой около 30–34 кДа, относящийся к семейству цитокинов. Эритропоэтин стимулирует деление и созревание клеток-предшественников эритроидного ряда и препятствует их апоптозу, поддерживая постоянный уровень красных клеток крови и, следовательно, кислородтранспортную функцию крови. Синтетические формы гормона (эпоэтины) применяются как лекарственные средства при анемиях, а также — нелегально — как допинг в видах спорта на выносливость.

¶Открытие и история изучения

Существование гуморального фактора, регулирующего эритропоэз, было предсказано ещё в начале XX века. В 1906 году французские исследователи Поль Карно и Клотильда Дефляндр, изучая влияние сыворотки крови животных после кровопотери, ввели термин «гемопоэтин», а позже — «эритропоэтин». В 1950-х годах Аллан Эрслев показал, что основным источником гормона служат почки. В 1977 году Юджин Голдвассер и его коллеги выделили эритропоэтин из мочи человека в очищенном виде, а в 1983–1985 годах были клонированы ген и получен рекомбинантный препарат. С 1989 года эпоэтин альфа применяется в клинической практике.

¶Строение и механизм действия

Молекула эритропоэтина состоит из 165 аминокислотных остатков и трёх N-связанных и одного O-связанного углеводного фрагмента. Углеводная часть определяет стабильность белка в крови и время его циркуляции. Гормон связывается с рецептором EPOR на поверхности эритроидных предшественников, что запускает каскад сигнальных реакций (JAK/STAT, MAPK, PI3K/AKT). Это подавляет апоптоз и стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток в зрелые эритроциты. Рецепторы к эритропоэтину обнаружены не только в кроветворной ткани, но и в ряде других органов, что указывает на дополнительные, не связанные с эритропоэзом функции.

¶Регуляция выработки

Основным физиологическим стимулом синтеза эритропоэтина служит гипоксия — недостаток кислорода в тканях. Снижение парциального давления кислорода воспринимается почечными клетками через кислород-чувствительный механизм с участием фактора HIF (hypoxia-inducible factor). При гипоксии HIF накапливается и активирует транскрипцию гена EPO. Уровень гормона повышается также при анемии, пребывании в высокогорье, курении и некоторых заболеваниях. Напротив, при хронической болезни почек продукция эритропоэтина падает, что служит одной из главных причин почечной анемии.

¶Классификация препаратов

Рекомбинантные формы эритропоэтина различаются по длительности действия и структуре:

¶Применение в медицине

Эритропоэтин назначают при анемии, связанной с хронической болезнью почек, при онкологических заболеваниях на фоне химиотерапии, при некоторых гематологических нарушениях и у недоношенных детей. Препарат снижает потребность в переливании крови. Вместе с тем его применение требует контроля: избыточная стимуляция эритропоэза повышает риск тромбозов, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых осложнений. Целевые значения гемоглобина подбираются индивидуально, обычно не выше верхней границы нормы.

¶Допинг и злоупотребление

Способность эритропоэтина увеличивать число эритроцитов и, значит, доставку кислорода к мышцам сделала его популярным допингом в циклических видах спорта — велоспорте, лыжных гонках, марафоне, биатлоне. С 1990-х годов известны громкие допинговые скандалы, в том числе в профессиональном велоспорте. Для выявления применяются прямые и косвенные методы: электрофорез изоформ, анализ биологических паспортов спортсменов, оценка гематокрита. Рекомбинантный эритропоэтин входит в список запрещённых субстанций Всемирного антидопингового агентства (WADA).

¶Побочные эффекты и риски

К наиболее серьёзным нежелательным реакциям относятся тромбоэмболические осложнения, повышение артериального давления, головные боли, гриппоподобный синдром. Описаны случаи чистой красноклеточной аплазии, связанной с образованием антител к эритропоэтину, особенно при подкожном введении некоторых биоаналогов. Длительное бесконтрольное применение повышает вязкость крови и нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

¶Эритропоэтин в организме: не только кровь

Помимо регуляции эритропоэза, эритропоэтин проявляет тканезащитные (цитопротекторные) свойства. В экспериментальных и клинических исследованиях изучается его влияние на ишемические повреждения головного мозга, сердца и почек, а также на заживление ран и нейропротекцию. Эти эффекты связывают с локальной продукцией гормона и его рецепторами в различных тканях, однако их клиническое значение остаётся предметом дискуссий.

¶Методы определения

В лабораторной практике эритропоэтин измеряют иммуноферментным и хемилюминесцентным методами. Определение уровня гормона используется в диагностике анемий, полицитемии и при подозрении на опухоли, секретирующие эритропоэтин. В спортивной медицине применяются специальные аналитические протоколы, различающие эндогенный и рекомбинантный гормон.

¶Значение

Эритропоэтин — один из наиболее изученных гемопоэтических факторов. Его открытие и последующее создание рекомбинантных препаратов существенно изменили лечение анемии при хронической болезни почек и ряде других состояний, снизив зависимость пациентов от донорской крови. Одновременно гормон остаётся объектом пристального контроля со стороны антидопинговых организаций и регуляторов лекарственного обращения.