Эпигенетика: механизмы регуляции генов¶

Эпигенетика — раздел молекулярной биологии, изучающий наследуемые изменения экспрессии генов, которые не связаны с изменением последовательности нуклеотидов ДНК. Термин введён в 1942 году эмбриологом Конрадом Уоддингтоном для описания взаимодействия генов и среды в ходе развития. Эпигенетические механизмы обеспечивают дифференцировку клеток: все клетки организма несут одинаковый геном, но различаются профилем активности генов.

¶Основные механизмы

¶Метилирование ДНК

Присоединение метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотидов, катализируемое ферментами ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Метилирование промоторных областей, как правило, подавляет транскрипцию: метилированные участки препятствуют связыванию факторов транскрипции и привлекают белки-репрессоры. Это наиболее изученный и стабильный механизм.

¶Модификации гистонов

Гистоны — белки, на которые намотана ДНК в составе нуклеосом. Их хвосты подвергаются посттрансляционным модификациям:

• ацетилирование — ослабляет связь гистонов с ДНК, активирует транскрипцию;
• метилирование — эффект зависит от позиции: метилирование лизина 4 гистона H3 (H3K4me) активирует, а лизина 9 и 27 (H3K9me, H3K27me) подавляет;
• фосфорилирование, убиквитинирование — участвуют в репарации и регуляции клеточного цикла.

Совокупность таких меток называют «гистоновым кодом».

¶Ремоделирование хроматина

Комплексы (например, SWI/SNF) перемещают, вытесняют или обменивают нуклеосомы, меняя доступность ДНК для регуляторных белков.

¶Некодирующие РНК

МикроРНК, длинные некодирующие РНК (lncRNA) и малые интерферирующие РНК направляют ферменты к конкретным участкам генома. Пример — инактивация одной из X-хромосом у самок млекопитающих под действием lncRNA Xist.

¶Наследование

Часть эпигенетических меток сохраняется при делении клеток (митотическое наследование) и обеспечивает клеточную память. Трансгенерационное (межпоколенное) наследование у млекопитающих ограничено: большая часть меток стирается при формировании половых клеток и на ранних стадиях эмбриогенеза. Тем не менее описаны случаи передачи эпигенетических состояний через несколько поколений, в том числе у растений и нематод.

¶Роль в организме и патологии

Эпигенетические процессы лежат в основе:

• эмбрионального развития и клеточной дифференцировки;
• импринтинга — зависимости экспрессии гена от того, от кого из родителей он получен;
• инактивации X-хромосомы;
• ответа на средовые факторы — питание, стресс, токсины.

Нарушения эпигенетической регуляции связаны с онкологическими заболеваниями (гиперметилирование генов-супрессоров опухолей), синдромами Прадера — Вилли и Ангельмана, рядом нейродегенеративных и аутоиммунных болезней.

¶Методы изучения

Ключевые подходы: бисульфитное секвенирование (картирование метилирования), ChIP-seq (локализация модификаций гистонов), ATAC-seq (доступность хроматина), анализ профилей некодирующих РНК.

¶Практическое значение

В отличие от мутаций, эпигенетические изменения потенциально обратимы, что делает их мишенью терапии. Применяются ингибиторы DNMT (азацитидин, децитабин) и ингибиторы гистондеацетилаз (вориностат) при гематологических опухолях. Эпигенетические маркеры используют в диагностике, а концепция «эпигенетических часов» — для оценки биологического возраста.