Гистоны: белки упаковки ДНК¶

Гистоны — класс небольших щелочных белков, обеспечивающих упаковку и организацию ДНК в ядре эукариотических клеток. Они связываются с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК за счёт положительного заряда (богаты лизином и аргинином) и формируют нуклеосомы — элементарные единицы хроматина. Гистоны присутствуют также у архей и некоторых вирусов, а у бактерий их роль выполняют гистоноподобные белки.

¶Состав и типы

Выделяют пять основных типов гистонов, разделяемых на две группы.

Коровые (нуклеосомные) гистоны — H2A, H2B, H3 и H4. Они образуют белковое ядро нуклеосомы, вокруг которого накручивается ДНК.

Линкерный гистон H1 связывается с ДНК между нуклеосомами и участвует в формировании более высоких уровней компактизации.

Каждый коровый гистон имеет характерную пространственную укладку — «гистоновую складку» (histone fold), состоящую из трёх α-спиралей, соединённых петлями. Гистоны H3 и H4 — одни из самых консервативных белков: последовательность H4 почти не отличается у разных видов, что указывает на их фундаментальную роль.

¶Нуклеосома

Нуклеосома — октамер из восьми молекул коровых гистонов (по две каждой: H2A, H2B, H3, H4), вокруг которого ДНК делает примерно 1,7 витка длиной около 147 пар оснований. Структура нуклеосомы была установлена в 1997 году. Нуклеосомы соединены участками линкерной ДНК, образуя структуру, напоминающую «бусины на нити». Дальнейшая укладка с участием H1 приводит к формированию фибрилл диаметром 30 нм, а затем — петель и хромосомных территорий.

¶Посттрансляционные модификации

Гистоны подвергаются многочисленным химическим модификациям, которые регулируют доступность ДНК для транскрипции, репликации и репарации:

• ацетилирование — обычно связано с активным хроматином;
• метилирование — может как активировать, так и подавлять гены в зависимости от остатка;
• фосфорилирование — участвует в конденсации хромосом и репарации;
• убиквитинирование и сумоилирование — влияют на сигнальные пути.

Совокупность таких модификаций формирует «гистоновый код», считываемый специализированными белками. Нарушения этого кода связаны с рядом заболеваний, включая некоторые виды рака.

¶Функции

• Компактизация ДНК: позволяет уместить молекулу длиной около 2 м в ядро диаметром несколько микрометров.
• Регуляция экспрессии генов: плотность упаковки определяет доступность генов для факторов транскрипции.
• Защита ДНК от повреждений.
• Эпигенетическая регуляция через наследуемые модификации.

¶Значение и применение

Исследование гистонов лежит в основе эпигенетики. Ингибиторы гистондеацетилаз применяются в онкологии. Антитела к гистонам (например, к цитруллинированному H3) служат маркерами аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита. Методы секвенирования, связанные с гистоновыми модификациями (ChIP-seq), широко используются в геномике.