ДДБА и ДДАХ — антидоты при отравлении ФОС¶

ДДБА и ДДАХ — лекарственные средства из группы реактиваторов холинэстеразы, применяемые в качестве антидотов при отравлениях фосфорорганическими соединениями (ФОС). Оба препарата восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы, блокированной токсичными метаболитами фосфорорганики, и тем самым устраняют угнетение холинергической передачи. ДДБА (диацетилдиоксим бензохинона, диэтиксим) и ДДАХ (диацетилдиаминоазобензол, диазобензол) — отечественные разработки, созданные в СССР для нужд военной медицины и гражданской токсикологии.

¶Механизм действия

Фосфорорганические соединения (зарин, зоман, VX, а также бытовые инсектициды — хлорофос, карбофос, дихлофос) необратимо связываются с активным центром фермента ацетилхолинэстеразы. В результате ацетилхолин перестаёт расщепляться и накапливается в синапсах, что приводит к перевозбуждению холинорецепторов — развивается так называемый холинергический криз.

Реактиваторы холинэстеразы (оксимы) содержат нуклеофильную оксимную группу, которая отщепляет фосфорильный остаток от молекулы фермента и возвращает ему каталитическую активность. Этот процесс эффективен только до момента «старения» фермента — необратимого дефосфорилирования, поэтому антидот необходимо вводить как можно раньше.

ДДБА и ДДАХ относятся к группе бисчетвертичных оксимов, то есть содержат две реактивирующие группировки в одной молекуле. Это повышает их сродство к ферменту и эффективность по сравнению с монооксимами (например, пралидоксимом).

¶ДДБА (диэтиксим)

ДДБА — бисчетвертичное производное диоксима бензохинона. Применяется в виде раствора для внутримышечного и внутривенного введения.

Характеристики:

• реактивирует как ацетилхолинэстеразу, так и бутирилхолинэстеразу;
• эффективен при отравлениях большинством ФОС, включая высокотоксичные отравляющие вещества;
• проникает через гематоэнцефалический барьер ограниченно, поэтому при поражениях центральной нервной системы требуется сочетание с центральными холинолитиками;
• вводится повторно, так как период полувыведения относительно невелик.

ДДБА включён в схемы оказания помощи при массовых поражениях ФОС и в комплекты индивидуальной медицинской защиты.

¶ДДАХ (диазобензол)

ДДАХ — реактиватор холинэстеразы на основе диацетилдиаминоазобензола. По механизму действия близок к ДДБА, но обладает рядом отличий по фармакокинетике.

Особенности:

• применяется преимущественно при отравлениях средней и тяжёлой степени;
• сочетается с атропином и другими холинолитиками, которые блокируют эффекты уже накопившегося ацетилхолина;
• используется как в военно-полевой, так и в клинической токсикологии.

¶Комбинированная схема лечения

Реактиваторы холинэстеразы не применяются изолированно. Стандартная схема включает два взаимодополняющих компонента:

Такое сочетание объясняется тем, что холинолитики устраняют клинические проявления, но не влияют на причину — заблокированный фермент. Реактиваторы же действуют на причину, но не снимают уже развившиеся симптомы.

¶История разработки

Оксимы как реактиваторы холинэстеразы начали изучать в 1950-х годах в связи с разработкой фосфорорганических отравляющих веществ. За рубежом были созданы пралидоксим, обидоксим, асоксим. В СССР параллельно велись собственные исследования, результатом которых стали ДДБА и ДДАХ, внедрённые в практику военной медицины и службы экстренной помощи. Эти препараты вошли в официальные перечни антидотов и в инструкции по оказанию первой помощи при поражении ФОС.

¶Применение и ограничения

Основные показания — острые отравления фосфорорганическими пестицидами и отравляющими веществами нервно-паралитического действия. Препараты вводятся медицинским персоналом; самостоятельное применение недопустимо.

Ограничения:

• эффективность резко падает после «старения» фермента, поэтому фактор времени критичен;
• недостаточно проникают в центральную нервную систему, что требует обязательного сочетания с центральными холинолитиками;
• возможны побочные эффекты — тахикардия, повышение артериального давления, мышечная слабость;
• при некоторых видах ФОС реактивация принципиально невозможна, и помощь ограничивается симптоматической терапией.

¶Значение

ДДБА и ДДАХ представляют собой пример отечественной разработки в области токсикологии, обеспечившей страну собственными антидотами против химического оружия и сельскохозяйственных ядов. Их включение в протоколы неотложной помощи позволило существенно снизить летальность при тяжёлых отравлениях ФОС. В современной практике они применяются наряду с препаратами иностранного производства и остаются частью арсенала средств медицинской защиты.