Даклатасвир: противовирусный препарат¶

Даклатасвир — противовирусный лекарственный препарат прямого действия, применяемый для лечения хронического гепатита C. Относится к классу ингибиторов неструктурного белка NS5A вируса гепатита C. Выпускается под торговым наименованием «Даклинза» (производитель — Bristol-Myers Squibb) и в составе комбинированных схем. Международное непатентованное наименование — daclatasvir.

¶Общие сведения

Даклатасвир был разработан американской фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2015 году, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) — также в 2015 году. В Российской Федерации зарегистрирован как рецептурный препарат. Действующее вещество — даклатасвир дигидрохлорид.

Препарат относится к так называемым противовирусным средствам прямого действия (ПППД), которые воздействуют непосредственно на белки вируса гепатита C, а не на иммунную систему человека, в отличие от интерфероновых схем, применявшихся ранее.

¶Механизм действия

Вирус гепатита C имеет одноцепочечную РНК и синтезирует ряд неструктурных белков, необходимых для репликации. Белок NS5A не обладает ферментативной активностью, но играет ключевую роль в сборке репликационного комплекса и формировании вирусных частиц.

Даклатасвир связывается с доменом 1 белка NS5A и блокирует его функцию, что приводит к нарушению репликации вирусной РНК и сборки новых вирионов. Ингибирование NS5A характеризуется высокой противовирусной активностью в отношении нескольких генотипов вируса.

¶Показания и применение

Даклатасвир применяется для лечения хронического гепатита C у взрослых пациентов. Используется исключительно в составе комбинированной терапии — в монотерапии препарат не применяется из-за риска быстрого развития резистентности.

Типичные схемы комбинирования:

• с софосбувиром (ингибитор NS5B) — наиболее распространённая схема;
• с асунапревиром (ингибитор NS3/4A) — для отдельных генотипов;
• в составе тройной терапии с добавлением рибавирина при циррозе печени.

Курс лечения обычно составляет 12 или 24 недели в зависимости от генотипа вируса, наличия цирроза и предшествующего опыта терапии. Даклатасвир эффективен в отношении генотипов 1, 2, 3 и 4 вируса гепатита C.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь даклатасвир хорошо всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Приём пищи не оказывает значимого влияния на биодоступность. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Метаболизируется в печени преимущественно с участием фермента CYP3A4. Период полувыведения составляет около 12–15 часов. Выводится преимущественно с желчью и калом, в незначительной степени — почками.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные явления при комбинированной терапии — головная боль, утомляемость, тошнота, бессонница, анемия (особенно при добавлении рибавирина). Серьёзные побочные эффекты редки.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к компонентам препарата. Даклатасвир не рекомендуется при тяжёлой печёночной недостаточности. Применение при беременности и в период грудного вскармливания требует оценки соотношения пользы и риска.

Важное значение имеют лекарственные взаимодействия: даклатасвир является субстратом CYP3A4, поэтому его концентрация меняется при одновременном приёме индукторов (например, рифампицина, зверобоя) и ингибиторов этого фермента. Ряд противосудорожных, противотуберкулёзных и антиретровирусных средств требует коррекции схемы.

¶Резистентность

При монотерапии даклатасвиром быстро возникают мутации в домене 1 белка NS5A, снижающие чувствительность вируса. Именно поэтому препарат применяется только в комбинации с другими ПППД, действующими на иные мишени. Комбинированные схемы существенно снижают риск селекции резистентных штаммов и обеспечивают устойчивый вирусологический ответ.

¶Значение и место в терапии

Появление даклатасвира и других ПППД ознаменовало переход к безынтерфероновым схемам лечения гепатита C. Это позволило сократить длительность терапии, уменьшить число побочных эффектов и повысить долю пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (в ряде исследований — выше 90 %). Даклатасвир включён в клинические рекомендации ряда стран, в том числе в перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов.

С развитием пангенотипных схем (например, на основе велпатасвира и софосбувира) роль даклатасвира в некоторых национальных программах несколько снизилась, однако он остаётся одним из значимых компонентов противовирусной терапии гепатита C.

¶Ограничения и критика

К основным ограничениям относят узкий спектр генотипов по сравнению с пангенотипными препаратами, необходимость комбинирования и наличие лекарственных взаимодействий. Стоимость оригинального препарата в период выхода на рынок была высокой, что ограничивало доступность терапии; ситуацию изменило появление дженериков после истечения патентной защиты в ряде стран.