Аталурен и препарат ГЕРОФАРМ¶

Аталурен — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, действующее вещество препаратов для патогенетической терапии миодистрофии Дюшенна, вызванной так называемыми нонсенс-мутациями в гене DMD. Относится к классу «препаратов, считывающих стоп-кодон» (англ. read-through), то есть молекул, снижающих точность распознавания преждевременного терминирующего кодона рибосомой и позволяющих синтезировать полноразмерный белок дистрофин. В России аталурен известен прежде всего в связи с препаратом, разработанным компанией «ГЕРОФАРМ» (АО «ГЕРОФАРМ», Санкт-Петербург), — одним из немногих отечественных орфанных средств для лечения редкого генетического заболевания.

¶Общая характеристика

Аталурен (международное непатентованное наименование; химическое название — 3-{[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота}) представляет собой производное бензойной кислоты с оксадиазольным фрагментом. Молекулярная масса — около 284 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, применяется перорально в виде таблеток.

Механизм действия основан на взаимодействии с рибосомой: аталурен повышает вероятность «прочтения» преждевременного стоп-кодона (UAA, UAG, UGA) как смыслового, в результате чего трансляция мРНК продолжается и синтезируется функционально активный дистрофин. Метод применим только к тем формам миодистрофии Дюшенна, которые обусловлены нонсенс-мутациями; такие мутации составляют, по разным оценкам, порядка 10–15 % всех случаев заболевания.

¶Миодистрофия Дюшенна и место аталурена

Миодистрофия Дюшенна — тяжёлое X-сцепленное рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене DMD (локус Xp21.2), кодирующем белок дистрофин. Дистрофин обеспечивает стабильность мышечного волокна; его отсутствие ведёт к прогрессирующей дегенерации скелетных и сердечной мышц. Заболевание встречается преимущественно у мальчиков, частота — примерно 1 на 3500–5000 новорождённых мальчиков. Первые симптомы появляются в возрасте 2–5 лет, к подростковому возрасту большинство пациентов утрачивают способность ходить.

Этиотропного лечения не существует; применяются глюкокортикостероиды (преднизолон, дефлазакорт), симптоматическая и реабилитационная терапия. Аталурен относится к патогенетическим подходам, направленным на частичное восстановление синтеза дистрофина, и рассматривается как средство замедления прогрессирования, а не излечения.

¶Разработка и регуляторный статус

Аталурен был создан итальянской компанией PTC Therapeutics (препарат Translarna). В 2014 году Европейская комиссия выдала условное разрешение на применение при нонсенс-мутациях у амбулаторных пациентов старше 5 лет. В дальнейшем регуляторный статус неоднократно пересматривался: в 2024 году Комитет по лекарственным средствам для медицинского применения Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал не продлевать условное разрешение из-за недостаточной доказанной эффективности, что вызвало дискуссию среди специалистов и пациентских организаций. В США препарат не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).

В России аталурен зарегистрирован как лекарственный препарат для лечения миодистрофии Дюшенна, обусловленной нонсенс-мутациями. Разработку и производство ведёт АО «ГЕРОФАРМ» — российская биофармацевтическая компания, специализирующаяся на эндокринологии, неврологии и орфанных направлениях. Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, и включён в перечень лекарственных средств для лечения редких (орфанных) заболеваний; обеспечение пациентов осуществляется в том числе через фонд «Круг добра», созданный в 2021 году для финансирования дорогостоящей терапии детей с тяжёлыми и редкими заболеваниями.

¶Применение и характеристики

Показание к применению — миодистрофия Дюшенна у пациентов с подтверждённой нонсенс-мутацией в гене DMD, как правило, старше 5 лет, сохраняющих способность ходить. Перед началом терапии обязательна генетическая диагностика: секвенирование гена DMD или анализ методом MLPA с последующим подтверждением типа мутации. Дозирование рассчитывается по массе тела и делится на несколько приёмов в сутки.

Ключевые особенности:

• приём пероральный, что отличает аталурен от инфузионных антисмысловых олигонуклеотидов (этеплирсен, геплирсен, касимерсен);
• эффект зависит от типа и локализации нонсенс-мутации, поэтому универсальным средством не является;
• терапия длительная и предполагает регулярный контроль функции мышц, дыхательных показателей и сердечной деятельности;
• возможные нежелательные явления включают головную боль, тошноту, боли в животе, повышение активности печёночных ферментов, что требует лабораторного мониторинга.

¶Значение и ограничения

Появление аталурена стало одним из первых примеров клинического применения технологии «считывания стоп-кодона» при наследственных заболеваниях и стимулировало развитие персонифицированной терапии, ориентированной на конкретный тип мутации. Для России значение препарата связано с локализацией производства и снижением зависимости от зарубежных поставок орфанных средств.

Ограничения связаны с узкой популяцией пациентов (только нонсенс-мутации), необходимостью раннего начала лечения до утраты ходьбы и спорными данными о величине клинического эффекта. Часть международных экспертных органов и регуляторов оценивает доказательства эффективности как недостаточные, что делает вопрос о применении аталурена предметом продолжающихся исследований и профессиональных дискуссий.