Ариплевир — противовирусный препарат¶

Ариплевир — синтетическое противовирусное лекарственное средство, относящееся к классу ненуклеозидных ингибиторов белка NS5A вируса гепатита C. Применяется в составе комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита C, преимущественно у пациентов с генотипом 1 вируса. Разработан японской фармацевтической компанией «Оцука» (Otsuka Pharmaceutical) и выпускается под торговым наименованием «Сунивепра» (Sunvepra). В клинической практике используется почти исключительно в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия, поскольку монотерапия ариплевиром недостаточна для устойчивого подавления репликации вируса.

¶Химическая характеристика

Ариплевир представляет собой низкомолекулярное органическое соединение. Его химическое наименование — диметиловый эфир (2S,2'S)-1,1'-[(2S,4S,5S)-4-гидрокси-5-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]окси-1,2-дитиан-2-ил]пирролидин-2,2-диил]бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат. Молекулярная масса составляет около 739,9 г/моль. По физическим свойствам это твёрдое кристаллическое вещество белого или почти белого цвета, практически нерастворимое в воде, но растворимое в органических растворителях.

Препарат выпускается в форме капсул для перорального приёма. Каждая капсула содержит 100 мг действующего вещества. Действие ариплевира основано на ингибировании белка NS5A — одного из ключевых неструктурных белков вируса гепатита C, участвующего в репликации вирусной РНК и сборке новых вирусных частиц. Блокирование этого белка нарушает жизненный цикл вируса и препятствует его размножению в клетках печени.

¶Механизм действия

Вирус гепатита C относится к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus. Его геном представлен одноцепочечной РНК положительной полярности, кодирующей несколько структурных и неструктурных белков. Белок NS5A не обладает ферментативной активностью, однако выполняет важную роль в формировании так называемого мембранного репликационного комплекса и в сборке вирионов. Ариплевир связывается с доменом I белка NS5A, изменяя его конформацию и блокируя взаимодействие с другими компонентами репликационного комплекса. В результате подавляется синтез вирусной РНК и сборка новых вирусных частиц.

Ингибиторы NS5A обладают высокой противовирусной активностью в отношении нескольких генотипов вируса гепатита C, однако чувствительность разных генотипов неодинакова. Ариплевир наиболее эффективен против генотипа 1, в особенности подтипа 1b, распространённого в Японии и ряде стран Восточной Азии.

¶Клиническое применение

Ариплевир применяется в составе комбинированной терапии хронического гепатита C. Наиболее изученная схема — сочетание ариплевира с даклатасвиром, также относящимся к ингибиторам NS5A, либо с асунапревиром — ингибитором протеазы NS3/4A. Такая комбинация позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО), то есть отсутствия РНК вируса в крови через 12 или 24 недели после окончания лечения, у значительной части пациентов.

Стандартный курс терапии составляет, как правило, 24 недели при использовании двойной комбинации. В ряде исследований изучались трёхкомпонентные схемы с добавлением рибавирина или интерферона, однако с появлением более современных препаратов прямого действия такие схемы постепенно утратили первостепенное значение.

Препарат принимается перорально, обычно один или два раза в сутки, независимо от приёма пищи. Дозировка и длительность курса определяются врачом с учётом генотипа вируса, степени поражения печени, наличия цирроза и предшествующего опыта лечения.

¶Побочные эффекты и безопасность

В клинических исследованиях наиболее часто отмечались головная боль, повышение активности печёночных ферментов (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), диарея, тошнота и утомляемость. Большинство нежелательных явлений были лёгкими или умеренными и не требовали отмены препарата.

Ариплевир противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата. С осторожностью применяется у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, а также при одновременном приёме лекарств, влияющих на активность ферментов цитохрома P450, поскольку это может изменять концентрацию препарата в крови. Данные о применении ариплевира при беременности и в период грудного вскармливания ограничены.

¶Место в терапии гепатита C

Ариплевир относится к первому поколению препаратов прямого противовирусного действия, появившихся в начале 2010-х годов. Его регистрация в Японии состоялась в 2014 году. Появление ариплевира и его комбинаций стало важным этапом в переходе от интерфероновой терапии, отличавшейся низкой эффективностью и выраженными побочными эффектами, к полностью пероральным безынтерфероновым схемам.

Вместе с тем с середины 2010-х годов были разработаны пангенотипические комбинации (софосбувир с велпатасвиром, глекапревир с пибрентасвиром и другие), которые обеспечивают более высокую эффективность при меньшей длительности лечения и применимы ко всем генотипам вируса. В результате ариплевир постепенно отошёл на второй план и в современных международных рекомендациях уже не относится к препаратам первого выбора. Тем не менее он сохраняет значение в ряде национальных схем, в частности в Японии, и представляет интерес как пример раннего ингибитора NS5A.

¶Правовой статус

Ариплевир зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат. В Российской Федерации собственные регистрационные удостоверения на ариплевир отсутствуют; в международных рекомендациях он упоминается ограниченно. Назначение и контроль терапии должны осуществляться врачом-инфекционистом или гепатологом.