Адефовир — противовирусный препарат¶

Адефовир — противовирусный лекарственный препарат, относящийся к классу ациклических нуклеозидфосфонатов. Применяется главным образом для лечения хронического гепатита B и в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Действующее вещество — адефовира дипивоксил — является пролекарством, которое в организме превращается в активную форму адефовир. Препарат подавляет репликацию вирусов путём конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и встраивания в вирусную ДНК с последующим обрывом её синтеза.

¶Химическая природа и механизм действия

Адефовир по строению представляет собой аналог аденозинмонофосфата, в котором ациклическая боковая цепь заменяет рибозный фрагмент. Химическое название — 9-(2-фосфонометоксиэтил)аденин. Для улучшения проникновения через клеточные мембраны при приёме внутрь используется дипивоксил — сложноэфирная защитная группа, отщепляемая в кишечнике и печени. После попадания в клетку адефовир фосфорилируется до активного дифосфата, который конкурирует с естественным дезоксиаденозинтрифосфатом.

Активная форма ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и ДНК-полимеразу вируса гепатита B. Встраивание адефовира в растущую цепь ДНК приводит к её терминации, поскольку у молекулы отсутствует 3'-гидроксильная группа, необходимая для присоединения следующего нуклеотида. Это подавляет размножение вируса в инфицированных клетках.

¶История разработки

Адефовир был синтезирован в 1980-х годах в Чехословакии в Институте органической химии и биохимии под руководством Антонина Голи. Изначально соединение исследовалось как потенциальное средство против герпесвирусов, однако позднее была выявлена его высокая активность в отношении вируса гепатита B и ВИЧ. Клинические испытания проводились в 1990-х годах, а в 2002 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило адефовира дипивоксил для лечения хронического гепатита B под торговым наименованием Hepsera. Позднее препарат вошёл в клинические рекомендации ряда стран, в том числе и в России.

¶Применение при гепатите B

Адефовир применяется у взрослых пациентов с хроническим гепатитом B при наличии признаков активной репликации вируса и повышения уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ). Препарат эффективен как у пациентов с «диким» штаммом вируса, так и при инфекции, вызванной мутантными формами, устойчивыми к ламивудину. Это исторически сделало адефовир важным средством второй линии, особенно до появления более современных аналогов — тенофовира и энтекавира.

Стандартная дозировка для взрослых составляет 10 мг один раз в сутки внутрь, независимо от приёма пищи. Длительность терапии определяется индивидуально и может составлять несколько лет. Препарат не обеспечивает полного излечения, но позволяет устойчиво подавлять репликацию вируса, замедляя прогрессирование фиброза и снижая риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

¶Применение при ВИЧ-инфекции

В составе антиретровирусной терапии адефовир применялся в комбинации с другими препаратами, однако из-за относительно невысокой эффективности и появления более мощных средств (тенофовир) его использование при ВИЧ в настоящее время ограничено. Адефовир включён в некоторые схемы второй линии, преимущественно в странах с ограниченным доступом к новым препаратам.

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• нефротоксичность — нарушение функции почек, повышение креатинина;
• снижение минеральной плотности костной ткани, риск остеомаляции;
• головная боль, слабость, тошнота, диарея;
• обострение гепатита после отмены препарата («флэр»).

Из-за нефротоксичности требуется регулярный контроль функции почек и коррекция дозы при почечной недостаточности. Препарат не рекомендован при тяжёлых нарушениях функции почек и в период беременности без оценки соотношения пользы и риска.

¶Устойчивость вируса

При длительной монотерапии возможно формирование резистентных штаммов вируса гепатита B, связанное с мутациями в гене полимеразы (например, rtA181V, rtN236T). Для снижения риска резистентности адефовир применяют в комбинации с другими противовирусными средствами или переходят на препараты с более высоким генетическим барьером устойчивости.

¶Место в современной терапии

С появлением тенофовира и энтекавира, обладающих более высокой эффективностью и лучшим профилем безопасности, адефовир утратил позиции препарата первой линии при хроническом гепатите B. Тем не менее он сохраняет значение как резервное средство, а также в историческом контексте — как один из первых нуклеозидфосфонатов, доказавших эффективность при гепатите B. Исследования адефовира заложили основу для разработки последующих противовирусных препаратов этого класса.