Уридин: нуклеозид РНК¶

Уридин — пиримидиновый нуклеозид, состоящий из азотистого основания урацила, связанного с рибозой β-N-гликозидной связью. Входит в состав всех молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК) и является одним из четырёх основных нуклеозидов, из которых построена РНК, наряду с аденозином, гуанозином и цитидином. В составе транспортной РНК значительная часть уридина присутствует в модифицированной форме — псевдоуридин, риботимидин и другие производные. Уридин участвует в биосинтезе нуклеотидов, в метаболизме углеводов и в ряде регуляторных процессов.

¶Химическое строение и свойства

Молекулярная формула уридина — C₉H₁₂N₂O₆, молярная масса — 244,20 г/моль. По строению это N1-рибозид урацила: остаток рибозы присоединён к атому азота N1 пиримидинового кольца. Уридин представляет собой белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и плохо — в органических растворителях. Как и другие нуклеозиды, он устойчив в нейтральных водных растворах, но гидролизуется в кислой среде с отщеплением рибозы и образованием урацила.

Фосфорилированные производные уридина — уридинмонофосфат (УМФ), уридиндифосфат (УДФ) и уридинтрифосфат (УТФ) — являются нуклеотидами. УТФ служит одним из четырёх субстратов, используемых РНК-полимеразами при синтезе РНК. УДФ-производные сахаров, прежде всего УДФ-глюкоза, играют центральную роль в обмене углеводов.

¶Биосинтез

У растений и микроорганизмов уридин-нуклеотиды синтезируются de novo из простых предшественников. Ключевой путь включает образование оротовой кислоты, которая затем превращается в уридинмонофосфат. Далее УМФ фосфорилируется до УДФ и УТФ. У млекопитающих этот путь также функционирует, но, кроме того, существует «путь спасения» (salvage pathway): уридин может поступать с пищей и реутилизироваться, превращаясь в УМФ под действием уридинкиназы.

Пиримидиновый синтез регулируется по принципу отрицательной обратной связи: накопление УТФ подавляет активность ключевого фермента — карбамоилфосфатсинтетазы II. Нарушения этого пути связаны с редким наследственным заболеванием — оротовой ацидурией.

¶Модифицированные формы в РНК

В составе РНК уридин часто подвергается посттранскрипционным модификациям. Наиболее распространён псевдоуридин (Ψ) — изомер, в котором рибоза присоединена к атому углерода C5 вместо N1. Псевдоуридин присутствует в транспортной РНК, рибосомной РНК и в малых ядерных РНК; он повышает стабильность молекул и влияет на их пространственную структуру. В Т-петле тРНК встречается риботимидин (5-метилуридин). В мРНК эукариот обнаружены N6-метиладенозин и другие модификации, а также 5-метилцитозин; модификации уридина в мРНК изучаются в рамках эпигенетики РНК (эпистранскриптомики).

¶Биологическая роль

Помимо структурной функции в РНК, уридин участвует в нескольких метаболических процессах:

• Синтез нуклеотидов — служит предшественником УМФ, УДФ и УТФ.
• Обмен углеводов — через УДФ-глюкозу и УДФ-галактозу участвует в синтезе гликогена, гликолипидов и гликопротеинов.
• Гликозилирование — УДФ-сахара являются донорами остатков сахаров в реакциях гликозилирования.
• Регуляция — уридин-нуклеотиды влияют на активность ряда ферментов и рецепторов (пуринергическая сигнализация, хотя основными лигандами там выступают аденозин и АТФ).

¶Применение в медицине и биотехнологии

Уридин используется как лекарственное средство при наследственном заболевании — оротовой ацидурии, при которой нарушен синтез пиримидинов. Препараты уридина (например, уридинтриацетат) применяются в некоторых странах для коррекции метаболических нарушений. Уридин также входит в состав ряда пищевых добавок и исследуется в контексте влияния на нервную систему: показано, что он может стимулировать рост нейритов и влиять на дофаминергическую передачу в экспериментах на животных.

В биотехнологии уридин и его производные применяются:

• как субстраты в ферментативных реакциях и при секвенировании РНК;
• в составе сред для культивирования клеток;
• для синтеза меченых нуклеотидов (например, 5-бромуридина, используемого в анализе репликации ДНК);
• в производстве модифицированных мРНК-вакцин, где замена уридина на N1-метилпсевдоуридин снижает иммуногенность и повышает стабильность трансляции.

¶Аналоги и производные

К синтетическим аналогам уридина относятся фторурацил, идоксуридин, трифлуридин и другие антиметаболиты, применяемые в химиотерапии опухолей и противовирусной терапии. Эти соединения включаются в нуклеиновые кислоты и блокируют их синтез. Уридин-содержащие антибиотики и нуклеозидные аналоги — отдельный класс фармакологических средств.

¶Значение в науке

Уридин — объект исследований в молекулярной биологии, биохимии и фармакологии. Изучение его модификаций лежит в основе понимания эпитранскриптомики и разработки РНК-терапий. Открытие псевдоуридина и его роли в стабильности РНК сыграло важную роль в создании мРНК-вакцин, что привело к присуждению Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2023 году Каталин Карико и Дрю Вайсману.