Трипсиноген: активация и функции¶

Трипсиноген — неактивная форма (профермент) пищеварительного фермента трипсина, вырабатываемая ацинарными клетками поджелудочной железы. Относится к классу сериновых протеаз и семейству химотрипсиноподобных ферментов. Секретируется в составе панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку, где активируется путём ограниченного протеолиза, после чего расщепляет белки пищи по связям, образованным остатками лизина и аргинина.

¶Строение и синтез

Трипсиноген синтезируется в виде одноцепочечного полипептида из 246 аминокислотных остатков (у человека) с молекулярной массой около 25 кДа. Молекула имеет компактную глобулярную укладку и содержит так называемый «активационный пептид» — N-концевой фрагмент, который блокирует формирование каталитического центра. В составе этого фрагмента присутствует остаток октапептида, отщепляемый при активации.

Благодаря тому что фермент хранится и выделяется в неактивном виде, клетки поджелудочной железы защищены от самопереваривания. Синтез происходит на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, затем профермент проходит через аппарат Гольджи и накапливается в зимогенных гранулах. Секреция стимулируется холецистокинином и ацетилхолином.

¶Активация

Ключевой этап — превращение трипсиногена в трипсин. Оно происходит в просвете двенадцатиперстной кишки и включает два механизма.

¶Энтерокиназный путь

Фермент энтерокиназа (энтеропептидаза), вырабатываемый клетками слизистой оболочки кишечника, отщепляет от трипсиногена N-концевой активационный пептид (у человека — гексапептид). В результате молекула перестраивается, формируется каталитический центр, и образуется активный трипсин. Это единственный физиологический «пусковой» механизм.

¶Аутокаталитический путь

Образовавшийся трипсин способен активировать новые молекулы трипсиногена, а также другие зимогены поджелудочной железы — химотрипсиноген, прокарбоксипептидазы, прозластазу и профосфолипазу A2. Так возникает каскадный эффект: небольшая стартовая порция фермента запускает массовую активацию.

¶Регуляция и защита

Активация строго контролируется. В поджелудочной железе присутствует ингибитор трипсина (панкреатический ингибитор SPINK1), а в плазме — α1-антитрипсин, нейтрализующие случайно возникший фермент. Нарушение этого баланса ведёт к преждевременной активации трипсиногена внутри железы и развитию острого панкреатита.

¶Функции

Основная функция трипсина, образующегося из трипсиногена, — гидролиз белков. Фермент расщепляет пептидные связи, образованные карбоксильными группами лизина и аргинина, разбивая крупные белки на более короткие пептиды. Дальнейшее расщепление завершают карбоксипептидазы и аминопептидазы, также активируемые трипсином.

Помимо протеолиза, трипсин выполняет регуляторную роль в пищеварении: он служит общим активатором панкреатических зимогенов, обеспечивая согласованное включение всего ферментативного аппарата. Кроме того, трипсин участвует в активации некоторых факторов свёртывания крови и в процессах, связанных с воспалением.

¶Клиническое значение

Определение трипсиногена и его активационных продуктов используется в диагностике. Повышение уровня иммунореактивного трипсиногена в крови у новорождённых служит маркером муковисцидоза и применяется в неонатальном скрининге. Изменение активности трипсина учитывают при оценке внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Нарушения активации трипсиногена лежат в основе ряда заболеваний: мутации гена PRSS1 вызывают наследственный панкреатит, а дисбаланс ингибиторов способствует хроническому воспалению. Понимание механизмов активации профермента имеет значение для разработки методов лечения панкреатитов.

¶Сравнение профермента и фермента