Тахифилаксия при длительном приёме лекарств¶

Тахифилаксия — это быстро развивающееся снижение терапевтического эффекта лекарственного средства при его повторном введении, наступающее в течение короткого промежутка времени — от нескольких минут до нескольких суток. Явление относится к группе феноменов уменьшения реакции организма на препарат и отличается от толерантности прежде всего скоростью формирования: толерантность развивается постепенно, за недели и месяцы, тогда как тахифилаксия — стремительно, иногда уже после второго или третьего введения.

Термин происходит от греческих слов «тахи» (быстрый) и «филаксис» (защита, охрана) и дословно означает «быстрая защита». В англоязычной литературе наряду с ним используется обозначение tachyphylaxis, а для сходного явления в фармакологии иногда применяют термин «острое притупление реакции».

¶Механизмы развития

Причины тахифилаксии неодинаковы для разных групп препаратов и зависят от точки приложения их действия.

¶Истощение депо медиатора

Классический пример — непрямые адреномиметики, в частности тирамин и эфедрин. Их эффект связан с вытеснением норадреналина из пресинаптических везикул. При частом введении запасы медиатора быстро исчерпываются, и повторная доза уже не вызывает прежнего подъёма артериального давления. Восстановление чувствительности требует времени, необходимого для синтеза новой порции нейромедиатора.

¶Десенситизация рецепторов

При длительной стимуляции рецепторы подвергаются фосфорилированию и теряют способность отвечать на сигнал, а часть их уходит с мембраны внутрь клетки (интернализация). Такой механизм характерен для бета-2-агонистов короткого действия, применяемых при бронхиальной астме: частое использование сальбутамола ведёт к ослаблению бронхолитического ответа.

¶Другие причины

• Снижение числа рецепторов (down-regulation) при избыточной концентрации агониста.
• Изменение активности ферментов и метаболических путей.
• Накопление эндогенных антагонистов или продуктов обмена.

¶Препараты и явления, при которых наблюдается тахифилаксия

Особенно часто тахифилаксия обсуждается применительно к нитратам: при непрерывном приёме нитроглицерина в виде пластыря или инфузии его антиангинальное действие ослабевает уже через 12–24 часа. Для предотвращения этого предусматривают «безнитратный интервал» продолжительностью 8–12 часов, обычно в ночное время.

¶Отличия от толерантности и привыкания

Понятия близки, но не тождественны:

• Толерантность — постепенное снижение эффекта, развивающееся медленно, часто связано с индукцией ферментов печени или адаптацией физиологических систем.
• Тахифилаксия — быстрое, иногда в пределах одного введения, падение ответа.
• Привыкание (психическая зависимость) — влечение к повторному приёму вещества, не связанное напрямую с ослаблением его фармакологического действия.
• Кумуляция — противоположное явление: накопление препарата и усиление эффекта.

¶Клиническое значение

Тахифилаксия важна для практической медицины по нескольким причинам. Она ограничивает возможности длительного применения ряда средств и требует перерывов в лечении либо ротации препаратов. При бронхиальной астме бесконтрольное использование ингаляционных бета-2-агонистов не только теряет эффективность, но и повышает риск тяжёлых обострений. При септическом шоке быстрое притупление реакции на вазопрессоры вынуждает повышать дозы, что увеличивает вероятность нежелательных эффектов.

Врач, зная о возможности тахифилаксии, выбирает прерывистые схемы, комбинирует препараты с разными механизмами действия и контролирует ответ пациента. Пациенту, в свою очередь, важно не увеличивать дозу самостоятельно при ослаблении эффекта — это может быть опасно.

¶Обратимость явления

Тахифилаксия, как правило, обратима: после отмены препарата или снижения частоты введения чувствительность восстанавливается. Срок восстановления зависит от механизма — от нескольких часов при десенситизации рецепторов до нескольких дней при истощении депо медиатора. Это отличает её от необратимых изменений, связанных с органическим поражением органов-мишеней.