Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT3¶

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT3 — единственный класс серотониновых рецепторов, представляющий собой лиганд-управляемые ионные каналы, а не метаботропные G-белок-связанные рецепторы. Они активируются нейромедиатором серотонином (5-гидрокситриптамином, 5-HT) и опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу. Рецепторы 5-HT3 играют ключевую роль в работе периферической и центральной нервной системы, а их блокаторы широко применяются в медицине как противорвотные средства.

¶Молекулярная структура

Рецептор 5-HT3 относится к семейству пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов Cys-loop, куда также входят никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и ГАМК-А рецепторы. Функциональный канал образуют пять субъединиц, расположенных вокруг центральной поры.

У человека известны пять типов субъединиц:

• 5-HT3A — основная субъединица, способная формировать гомомерные каналы;
• 5-HT3B — модифицирует свойства канала при сборке с 5-HT3A;
• 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E — вспомогательные субъединицы, изучены меньше.

Гомомерные рецепторы из субъединиц 5-HT3A обладают низкой проводимостью одиночного канала, тогда как гетеромеры 5-HT3A/5-HT3B имеют более высокую проводимость и иные фармакологические характеристики. Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, четыре трансмембранных сегмента и внутриклеточную петлю.

¶Ионная проводимость и механизм действия

При связывании серотонина с внеклеточным доменом канал открывается, обеспечивая прохождение катионов — преимущественно ионов натрия и калия, а также в некоторых конфигурациях ионов кальция. Это приводит к быстрой деполяризации мембраны и возбуждению нейрона. Ответ развивается в течение миллисекунд, что отличает 5-HT3 от медленно действующих метаботропных рецепторов (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4–5-HT7).

¶Локализация

Рецепторы 5-HT3 экспрессируются как в периферической, так и в центральной нервной системе:

• в энтеральной нервной системе — на нейронах кишечника, где участвуют в регуляции моторики и секреции;
• в вегетативных ганглиях — опосредуют быструю синаптическую передачу;
• в центральной нервной системе — в области area postrema (триггерная зона рвотного рефлекса), в гиппокампе, коре и миндалине.

¶Физиологические функции

Основные эффекты активации 5-HT3 включают:

• запуск рвотного рефлекса в ответ на химиотерапию и облучение;
• модуляцию висцеральной чувствительности и перистальтики кишечника;
• участие в механизмах тревоги, памяти и обучения;
• регуляцию высвобождения других нейромедиаторов.

¶Фармакология

¶Антагонисты

Блокаторы 5-HT3 — один из наиболее востребованных классов противорвотных препаратов. К ним относятся:

Эти средства применяются при эметогенной химиотерапии, лучевой терапии и в послеоперационном периоде. Антагонисты 5-HT3 также изучаются при синдроме раздражённого кишечника с преобладанием диареи.

¶Агонисты

Селективные агонисты, например м-хлорфенилбигуанид, используются главным образом в экспериментальных исследованиях для изучения физиологии рецептора.

¶Клиническое значение

Помимо противорвотного действия, рецепторы 5-HT3 вовлечены в патогенез ряда состояний: синдрома раздражённого кишечника, тревожных расстройств, некоторых форм боли и нейродегенеративных процессов. Изучается их роль в развитии зависимости и в механизмах действия некоторых психоактивных веществ.

¶История изучения

Существование рецептора, отличного от метаботропных серотониновых рецепторов, было постулировано в 1950-х годах на основе различий в действии серотонина на разные ткани. Термин «5-HT3» закрепился в 1980-х, когда были найдены селективные антагонисты. Клонирование субъединицы 5-HT3A в 1990-х подтвердило, что рецептор является ионным каналом. Открытие ондансетрона и его аналогов сделало подтип 5-HT3 одним из наиболее практически значимых в фармакологии серотонина.