ПСМА как молекулярная мишень в онкологии¶

ПСМА (простат-специфический мембранный антиген, англ. PSMA — prostate-specific membrane antigen) — трансмембранный гликопротеин II типа, относящийся к семейству цинк-зависимых металлопептидаз. В онкологии рассматривается как одна из ключевых молекулярных мишеней для диагностики и терапии злокачественных новообразований, прежде всего рака предстательной железы. Полное название фермента — глутаматкарбоксипептидаза II (GCPII, также NAALADase).

¶Молекулярная характеристика

ПСМА кодируется геном FOLH1 (ранее PSMA), расположенным на коротком плече 11-й хромосомы. Белок состоит из короткого внутриклеточного домена, трансмембранного участка и крупного внеклеточного домена, обладающего ферментативной активностью. Фермент отщепляет терминальные глутаматные остатки от пептидов, участвуя в метаболизме нейротрансмиттеров и фолатов.

Внеклеточный домен содержит участок, связывающийся с лигандами, что делает его удобной мишенью для радиофармпрепаратов и конъюгатов. Экспрессия белка в норме ограничена: он присутствует в эпителии предстательной железы, тонкой кишки, проксимальных канальцах почек, а также в нервной ткани. При злокачественной трансформации уровень ПСМА на мембране опухолевых клеток многократно возрастает.

¶Экспрессия при опухолях

Наиболее выражена гиперэкспрессия при аденокарциноме предстательной железы, где уровень белка коррелирует со степенью злокачественности (шкала Глисона) и стадией процесса. ПСМА обнаруживается также в неоваскуляризирующем эндотелии ряда солидных опухолей — почечно-клеточного рака, гепатоцеллюлярной карциномы, немелкоклеточного рака лёгкого, глиобластомы, что расширяет потенциальные области применения.

¶Диагностическое применение

Основное клиническое значение — визуализация с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Радиофармпрепараты на основе лигандов ПСМА (например, меченные галлием-68 или фтором-18) позволяют выявлять первичную опухоль, регионарные и отдалённые метастазы, а также рецидивы при росте уровня простат-специфического антигена (ПСА) при низких значениях последнего. Метод превосходит традиционную сцинтиграфию костей и компьютерную томографию по чувствительности при биохимическом рецидиве.

¶Терапевтические подходы

ПСМА служит мишенью для нескольких классов препаратов:

• Радиолигандная терапия — введение бета- или альфа-излучающих изотопов (лютеций-177, актиний-225), связанных с лигандами ПСМА, для избирательного облучения опухолевых клеток. Применяется при метастатическом кастрат-резистентном раке предстательной железы.
• Конъюгаты с цитостатиками — доставка химиопрепаратов непосредственно к опухолевым клеткам.
• Биспецифические антитела и CAR-T-клетки — направления клеточной и иммунотерапии, находящиеся в стадии клинических исследований.

¶Ограничения

Методы на основе ПСМА не лишены недостатков: возможна физиологическая гиперфиксация препарата в слюнных и слёзных железах, почках, кишечнике, что затрудняет интерпретацию. Описаны случаи ложноположительных результатов при воспалительных и доброкачественных процессах. Кроме того, часть опухолей предстательной железы имеет низкую экспрессию ПСМА, что ограничивает применение метода у отдельных пациентов.

¶Значение

ПСМА стал примером успешного перехода фундаментальных знаний о молекулярной биологии опухоли в клиническую практику — от диагностической визуализации до таргетной радионуклидной терапии. Исследования продолжаются в направлениях расширения спектра опухолей-мишеней, оптимизации лигандов и комбинирования с другими видами лечения.