Простатспецифический мембранный антиген¶

Простатспецифический мембранный антиген (ПСМА, англ. prostate-specific membrane antigen, PSMA; другое название — глутаматкарбоксипептидаза II, GCPII) — трансмембранный гликопротеин, фермент из семейства цинк-зависимых металлопептидаз, экспрессируемый в норме в клетках предстательной железы, тонкого кишечника, почек и некоторых других тканей. Наиболее известен как молекулярная мишень для диагностики и терапии рака предстательной железы.

¶Структура и функция

ПСМА — белок массой около 100 кДа, кодируемый геном FOLH1, расположенным на коротком плече 11-й хромосомы (локус 11p11.2). Молекула включает:

• крупный внеклеточный домен, несущий активный центр фермента;
• короткий трансмембранный участок;
• цитоплазматический «хвост», участвующий во внутренней сигнализации и интернализации белка.

Как фермент ПСМА отщепляет остатки глутаминовой кислоты от пептидов и малых молекул (например, от полиглутамированных фолатов), то есть работает как глутаматкарбоксипептидаза. В предстательной железе белок локализуется преимущественно в мембране секреторных эпителиальных клеток.

¶Экспрессия при опухолях

Ключевая особенность ПСМА — резкое повышение его экспрессии в клетках аденокарциномы предстательной железы. Уровень белка на мембране опухолевых клеток в десятки и сотни раз выше, чем в нормальной ткани, причём экспрессия возрастает при прогрессировании заболевания и в метастазах, включая костные и лимфогенные. Это делает ПСМА удобной мишенью: он представлен на поверхности клетки и доступен для связывания лигандами.

Умеренная экспрессия отмечается также в слюнных железах, проксимальных канальцах почек, тонкой кишке и в неоваскуляризации ряда солидных опухолей, что учитывается при интерпретации исследований.

¶Диагностическое применение

На основе лигандов к ПСМА созданы радиофармпрепараты для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Наиболее распространены соединения на базе ингибиторов ПСМА, меченные изотопами галлия-68 (например, PSMA-11) или фтора-18. ПЭТ/КТ с ПСМА-лигандами применяется для:

• первичного стадирования рака предстательной железы;
• выявления биохимического рецидива при росте простатспецифического антигена (ПСА) после радикального лечения;
• оценки распространённости метастазов;
• отбора пациентов для радиолигандной терапии.

По сравнению с традиционной сцинтиграфией костей и КТ метод демонстрирует более высокую чувствительность, особенно при низких значениях ПСА.

¶Терапевтическое применение

Принцип радиолигандной терапии состоит в доставке к опухолевым клеткам бета- или альфа-излучающего изотопа, связанного с ПСМА-лигандом. Наиболее изучен препарат на основе лютеция-177 (177Lu-PSMA-617), применяемый у пациентов с метастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы после химиотерапии и гормонального лечения. Исследования показали увеличение выживаемости без прогрессирования по сравнению со стандартной терапией. Изучаются также альфа-эмиттеры (актиний-225) и комбинации с другими методами лечения.

¶Ограничения и перспективы

Методы на основе ПСМА не лишены ограничений: возможна гетерогенность экспрессии белка в опухоли, ложноположительные находки в неопухолевых тканях, накопление препарата в почках и слюнных железах. Перспективные направления включают разработку новых лигандов, таргетных конъюгатов с лекарствами и иммунотерапевтических подходов, а также уточнение прогностической роли ПСМА при разных молекулярных подтипах опухоли.