Питавастатин — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы¶

Питавастатин — синтетический гиполипидемический препарат из группы статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), применяемый для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов в крови. Относится к так называемым статинам третьего поколения и обладает рядом структурных и фармакокинетических особенностей, отличающих его от более распространённых представителей класса — аторвастатина, розувастатина и симвастатина. Выпускается в виде натриевой соли и принимается перорально.

¶История и разработка

Питавастатин был синтезирован в Японии компанией Nissan Chemical Industries, а клиническое развитие препарата вела фармацевтическая компания Kowa. В Японии он был одобрен для медицинского применения в 2003 году под торговым названием Ливало (Livalo). Позднее препарат получил регистрацию в США (2009 год), а также в ряде стран Европы и Азии. В некоторых юрисдикциях он продвигается совместными предприятиями и партнёрскими соглашениями между производителями.

¶Химическая структура

Питавастатин представляет собой полностью синтетическое соединение, в основе которого лежит гетероциклическое ядро. Его молекула содержит фторфенильный и циклопропильный фрагменты, а также характерную для всех статинов дигидроксигептеновую кислотную группу, которая отвечает за взаимодействие с ферментом-мишенью. В отличие от ловастатина и симвастатина, являющихся производными продуктов микробного синтеза, питавастатин не имеет природного аналога.

¶Механизм действия

Как и другие статины, питавастатин конкурентно ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу — ключевой этап биосинтеза холестерина в печени. Блокирование этого фермента снижает внутриклеточный синтез холестерина, что вызывает компенсаторное увеличение числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и ускоренный захват липопротеинов низкой плотности из плазмы крови. Результатом является снижение концентрации общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов, а также умеренное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).

¶Фармакокинетика

Ключевая особенность питавастатина — его метаболизм. Препарат лишь в незначительной степени метаболизируется изоферментом цитохрома P450 3A4, который отвечает за превращение большинства других статинов. Основной путь биотрансформации — глюкуронидация с участием ферментов UGT1A1 и UGT1A3, а также в некоторой степени CYP2C9. Это снижает риск лекарственных взаимодействий с препаратами, ингибирующими или индуцирующими CYP3A4 (например, некоторыми антибиотиками, противогрибковыми средствами, грейпфрутовым соком).

Питавастатин обладает высокой биодоступностью, хорошо связывается с белками плазмы, имеет период полувыведения порядка 11–12 часов и выводится преимущественно через желчь и кишечник. Препарат характеризуется относительно селективным захватом гепатоцитами, что связано с активностью транспортных белков OATP1B1.

¶Применение и дозировка

Питавастатин применяется при:

• первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии;
• профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с факторами риска.

Стандартные дозы составляют от 1 до 4 мг в сутки, принимаются однократно, независимо от приёма пищи. Эквивалентность по гиполипидемическому эффекту приблизительно соотносится с дозами других статинов: 2 мг питавастатина сопоставимы примерно с 10 мг аторвастатина или 20 мг симвастатина, хотя прямые сравнения варьируются в зависимости от исследования.

¶Побочные эффекты и безопасность

Профиль нежелательных реакций питавастатина в целом сходен с таковым у других статинов:

Поскольку питавастатин меньше зависит от CYP3A4, риск взаимодействий, приводящих к росту концентрации препарата и миотоксичности, ниже, чем у симвастатина или аторвастатина. Тем не менее при одновременном применении с циклоспорином, некоторыми макролидами и фибратами требуется осторожность.

¶Место среди статинов

Питавастатин занимает нишу препарата для пациентов, которым не подходят или плохо переносятся другие статины, а также для случаев, когда важно минимизировать лекарственные взаимодействия. Он не является самым мощным представителем класса — по силе снижения ХС ЛПНП уступает розувастатину и высоким дозам аторвастатина, — однако обладает благоприятным метаболическим профилем и хорошей переносимостью. В клинических руководствах он рассматривается как один из вариантов терапии наряду с другими статинами средней и умеренной интенсивности.

¶Ограничения и критика

Доказательная база по питавастатину менее обширна, чем по аторвастатину или розувастатину: крупные исследования исходов (наподобие JUPITER или 4S) для него не проводились в сопоставимом масштабе. Это ограничивает его позиционирование в качестве препарата первой линии в ряде международных рекомендаций. Кроме того, стоимость питавастатина, как правило, выше, чем у дженерических статинов, что влияет на доступность.