Пенициллин-связывающие белки бактерий¶

Пенициллин-связывающие белки — группа белков бактерий, обладающих способностью ковалентно связывать пенициллин и другие β-лактамные антибиотики. Эти белки являются ферментами, участвующими в синтезе пептидогликана — основного компонента клеточной стенки бактерий. Именно они служат мишенью действия β-лактамных антибиотиков, что определяет их ключевую роль в механизмах антибактериальной терапии и формирования резистентности.

¶Общая характеристика

Пенициллин-связывающие белки (ПСБ, англ. penicillin-binding proteins, PBPs) локализованы в цитоплазматической мембране бактериальной клетки. Своё название они получили благодаря способности образовывать прочный ковалентный комплекс с пенициллином, что было впервые показано в 1960-х годах. По каталитической функции ПСБ относятся к семейству D-Ala-D-Ala-пептидаз и транспептидаз, обеспечивающих поперечную сшивку пептидогликановых цепей.

Каждая бактериальная клетка содержит несколько типов ПСБ, различающихся по молекулярной массе, каталитической активности и функциям.

¶Классификация

По молекулярной массе и структуре ПСБ принято делить на две основные группы:

• Высокомолекулярные ПСБ (класс A и класс B) — многофункциональные ферменты, обладающие транспептидазной и трансликозилазной активностью. Обеспечивают рост и деление клеточной стенки.
• Низкомолекулярные ПСБ (класс C) — преимущественно D,D-карбоксипептидазы, регулирующие степень сшивки пептидогликана и участвующие в контроле морфологии клетки.

У грамотрицательных бактерий, например Escherichia coli, выделяют ПСБ 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6 и 7. У грамположительных, в частности Staphylococcus aureus, ключевое значение имеют ПСБ1, ПСБ2, ПСБ3 и ПСБ4.

¶Механизм действия β-лактамов

β-Лактамные антибиотики структурно напоминают концевой фрагмент D-аланил-D-аланина — естественного субстрата ПСБ. Антибиотик необратимо ацилирует активный центр фермента, образуя стабильный ацилферментный комплекс. В результате ПСБ теряют способность к сшивке пептидогликана, нарушается синтез клеточной стенки, что приводит к лизису и гибели бактерии.

Разные ПСБ обладают неодинаковым сродством к различным β-лактамам, чем объясняется избирательность действия отдельных антибиотиков.

¶Роль в резистентности

Изменения ПСБ — один из основных механизмов приобретённой устойчивости бактерий к β-лактамам. Наиболее известный пример — белок ПСБ2a (PBP2a), кодируемый геном mecA у метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA). Этот белок обладает низким сродством к большинству пенициллинов и цефалоспоринов, что делает такие штаммы устойчивыми к широкому спектру антибиотиков.

Другие механизмы включают:

• гиперпродукцию отдельных ПСБ;
• мозаичную структуру генов pbp у пневмококков и нейссерий, возникающую при рекомбинации;
• модификацию ПСБ у энтерококков, обеспечивающую устойчивость к цефалоспоринам.

¶Практическое значение

Изучение ПСБ лежит в основе рационального выбора антибактериальных препаратов и разработки новых β-лактамов, устойчивых к инактивации. Ингибиторы β-лактамаз в сочетании с антибиотиками позволяют преодолевать некоторые формы резистентности. ПСБ также рассматриваются как перспективные мишени для создания соединений, активных против мультирезистентных штаммов.