Необиотик — синтетические биотики¶

Необиотик — класс биологически активных соединений и препаратов, представляющих собой синтетические или полусинтетические аналоги природных биотиков (антибиотиков, пробиотиков и их метаболитов), создаваемые методами химического синтеза, генной инженерии и вычислительного моделирования. В отличие от классических антибиотиков, необиотики не встречаются в природе в готовом виде, а конструируются под конкретную мишень — бактериальную, грибковую или вирусную. Термин начал использоваться в научной литературе в 2010-х годах на фоне кризиса антибиотикорезистентности.

¶Определение и место в терминологии

Понятие «необиотик» не имеет единого устоявшегося определения и трактуется в нескольких значениях:

• синтетические антимикробные пептиды и малые молекулы, полученные de novo, а не выделенные из микроорганизмов;
• модифицированные (полусинтетические) производные известных антибиотиков с улучшенными фармакокинетическими свойствами;
• искусственно сконструированные штаммы-пробиотики с заданными свойствами (реже);
• в широком смысле — любые «рационально спроектированные» биотики, противопоставляемые природным.

Наиболее распространено первое значение: необиотик — это антимикробное средство, не имеющее природного аналога и полученное целенаправленным дизайном.

¶Предпосылки появления

Ключевой стимул разработки необиотиков — рост антибиотикорезистентности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, устойчивость бактерий к противомикробным препаратам входит в число главных угроз общественному здравоохранению. Традиционная модель поиска антибиотиков — скрининг природных метаболитов почвенных микроорганизмов — к концу XX века стала малоэффективной: большинство легко обнаруживаемых природных соединений уже известно, а повторное выделение даёт уже открытые молекулы.

Дополнительные факторы:

• исчерпание «низковисящих плодов» в природных источниках;
• развитие методов вычислительной биологии, позволяющих предсказывать структуру и активность молекул;
• удешевление химического синтеза и секвенирования;
• успехи в области искусственного интеллекта, применяемого для предсказания сворачивания белков и взаимодействия лиганд—мишень.

¶Принципы конструирования

Разработка необиотика обычно включает несколько этапов:

1. Выбор мишени. Определяется жизненно важный для патогена белок или процесс, отсутствующий у человека (например, компонент клеточной стенки бактерий).
2. Компьютерное моделирование. Методами молекулярного докинга и машинного обучения генерируются и отбираются молекулы-кандидаты, способные связываться с мишенью.
3. Химический синтез. Полученные соединения синтезируются, часто с использованием пептидного синтеза, комбинаторной химии или биотехнологических платформ.
4. Доклинические испытания. Оцениваются антимикробная активность, токсичность, стабильность, спектр действия.
5. Оптимизация. Структура модифицируется для повышения эффективности и снижения побочных эффектов.

¶Классы необиотиков

¶Отличия от антибиотиков и пробиотиков

Классический антибиотик — природное или полусинтетическое вещество, часто открытое эмпирически. Необиотик же проектируется под задачу с заранее известным механизмом действия. В отличие от пробиотиков (живых микроорганизмов, приносящих пользу хозяину), необиотики — преимущественно химические соединения либо сконструированные штаммы.

Преимущества, на которые указывают исследователи:

• возможность обойти известные механизмы резистентности;
• узкий или, наоборот, широкий контролируемый спектр действия;
• предсказуемая фармакокинетика;
• снижение вероятности перекрёстной устойчивости.

¶Применение и перспективы

Основная сфера применения — медицина, прежде всего борьба с полирезистентными госпитальными инфекциями. Также необиотики рассматриваются в ветеринарии, сельском хозяйстве (защита растений) и в пищевой промышленности как консерванты нового типа.

Развитие направления связано с успехами искусственного интеллекта в предсказании структуры белков (в частности, систем AlphaFold) и с генеративными моделями, предлагающими новые молекулы. Ряд проектов ведёт поиск соединений против грамотрицательных бактерий, которые считаются наиболее сложной мишенью из-за строения внешней мембраны.

¶Ограничения и критика

Среди проблем направления:

• высокая стоимость разработки и длительные сроки вывода на рынок;
• сложность преодоления барьеров клеточной стенки грамотрицательных бактерий;
• потенциальная токсичность синтетических пептидов для клеток человека;
• риск формирования резистентности и к необиотикам при их широком применении;
• отсутствие единой терминологии и регуляторных рамок.

Часть специалистов считает термин «необиотик» маркетинговым и предлагает использовать более точные формулировки — «синтетические антимикробные агенты» или «рационально спроектированные антибиотики».

¶Связь с другими направлениями

Необиотики пересекаются с такими областями, как:

• биоинформатика — анализ геномов патогенов и поиск мишеней;
• синтетическая биология — конструирование искусственных штаммов;
• фармакогеномика — учёт индивидуальных особенностей пациента;
• нанотехнологии — доставка молекул к очагу инфекции.