Мутации гена EGFR при раке лёгкого¶

Мутации гена EGFR при раке лёгкого — это соматические изменения последовательности гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), обнаруживаемые в опухолевых клетках немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) и служащие мишенью для таргетной терапии. Ген EGFR расположен на коротком плече хромосомы 7 (локус 7p11.2) и кодирует трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, регулирующий пролиферацию, выживание и миграцию клеток.

¶Молекулярная природа

Рецептор EGFR относится к семейству ErbB (HER) и состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного участка и внутриклеточного тирозинкиназного домена. Связывание лиганда (EGF, TGF-α) вызывает димеризацию и аутофосфорилирование рецептора, запуская сигнальные каскады RAS–RAF–MEK–ERK, PI3K–AKT и JAK–STAT.

Онкогенные мутации чаще всего затрагивают тирозинкиназный домен (экзоны 18–21) и приводят к лиганд-независимой постоянной активации рецептора. Наиболее значимые типы:

• Делеция экзона 19 (del19) — удаление аминокислот в рамке считывания; наиболее частая активирующая мутация.
• Точечная мутация L858R в экзоне 21 — замена лейцина на аргинин.
• Редкие варианты — G719X (экзон 18), L861Q, S768I, вставки в экзоне 20.

Делеции экзона 19 и L858R вместе составляют около 85–90 % всех активирующих мутаций EGFR при НМРЛ и обозначаются как «классические».

¶Эпидемиология

Мутации EGFR встречаются у 10–15 % пациентов с аденокарциномой лёгкого в странах Запада и у 30–50 % — в Восточной Азии. Они чаще выявляются у женщин, некурящих или мало курящих, при гистологическом типе аденокарциномы. Мутации экзона 20 (например, вставка Ins20) связаны с первичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого и второго поколений.

¶Клиническое значение

Наличие активирующей мутации EGFR — показание к назначению таргетных препаратов:

Мутация T790M в экзоне 20 возникает примерно у 50–60 % пациентов как механизм приобретённой резистентности после терапии препаратами I–II поколений; для её преодоления созданы ингибиторы третьего поколения.

¶Методы выявления

Определение статуса EGFR обязательно перед началом лечения аденокарциномы лёгкого. Используются:

• секвенирование по Сэнгеру (исторически);
• полимеразная цепная реакция в реальном времени (ARMS, cobas);
• высокопроизводительное секвенирование (NGS) — позволяет оценить сразу множество генов;
• анализ циркулирующей опухолевой ДНК из плазмы крови («жидкая биопсия»).

¶Резистентность

Помимо T790M, описаны и другие механизмы: амплификация MET, мутации PIK3CA, трансформация гистологического типа (мелкоклеточная трансформация). Изучаются комбинированные схемы с ингибиторами MEK, MET и иммунотерапией.