Ксаларс — препарат для лечения гемофилии¶

Ксаларс — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества эмицизумаб (emicizumab), представляющего собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело. Препарат применяется для профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией A и гемофилией B, в том числе при наличии ингибиторов к факторам свёртывания крови VIII и IX. Выпускается в виде раствора для подкожного введения и относится к классу биспецифических антител, воспроизводящих функцию активированного фактора свёртывания FXa.

¶Действующее вещество и механизм действия

Эмицизумаб — биспецифическое моноклональное антитело, которое одновременно связывается с фактором свёртывания крови IXa и фактором X. Такое связывание имитирует кофакторную функцию активированного фактора VIII, обеспечивая пространственное сближение IXa и X и тем самым способствуя превращению фактора X в активную форму Xa. В результате восстанавливается каскад коагуляции и образуется фибрин, необходимый для формирования сгустка.

Принципиальная особенность эмицизумаба состоит в том, что его действие не зависит от присутствия фактора VIII. Это отличает препарат от классической заместительной терапии концентратами факторов свёртывания и позволяет применять его как при гемофилии A (дефицит фактора VIII), так и при гемофилии B (дефицит фактора IX). Кроме того, терапевтический эффект не нейтрализуется ингибиторами — антителами, которые вырабатываются у части пациентов к вводимым факторам и блокируют их действие.

¶История разработки

Эмицизумаб был создан в компании Chugai Pharmaceutical (Япония), входящей в группу Roche. Первые публикации о доклинических исследованиях биспецифического антитела, восстанавливающего коагуляцию в обход фактора VIII, относятся к началу 2010-х годов. Клиническая программа включала несколько крупных исследований, в том числе HAVEN 1–4 для пациентов с гемофилией A и HAVEN 5, а также исследование для гемофилии B.

В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией A и ингибиторами к фактору VIII. В 2018 году одобрение было расширено на пациентов без ингибиторов. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием Ксаларс; регистрация состоялась в 2018 году. Позднее показания были расширены и на гемофилию B.

¶Показания и применение

Ксаларс применяется в режиме регулярной профилактики, а не по требованию при уже начавшемся кровотечении. Препарат вводится подкожно, что позволяет проводить инъекции в домашних условиях, в отличие от внутривенного введения концентратов факторов.

Основные показания:

• гемофилия A с ингибиторами к фактору VIII;
• гемофилия A без ингибиторов (при отсутствии эффекта или невозможности стандартной профилактики);
• гемофилия B с ингибиторами к фактору IX и без них (в рамках расширенных показаний в отдельных юрисдикциях).

Схема введения включает нагрузочную дозу в течение первых четырёх недель и последующее поддерживающее введение с интервалом, как правило, раз в одну, две или четыре недели. Конкретный режим определяется врачом с учётом массы тела, клинического состояния и контроля кровотечений.

¶Клиническая эффективность

В исследованиях программы HAVEN применение эмицизумаба приводило к существенному снижению частоты кровотечений по сравнению с предшествующей терапией или её отсутствием. У пациентов с ингибиторами, у которых ранее профилактика была малоэффективна, отмечалось снижение годовой частоты кровотечений на порядок. Отдельно оценивалась эффективность при так называемых целевых суставах, поражённых повторными кровоизлияниями.

Данные наблюдательных исследований после регистрации в целом подтверждали результаты контролируемых испытаний: устойчивое снижение частоты спонтанных кровотечений и уменьшение потребности в дополнительном введении факторов свёртывания.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее серьёзным нежелательным явлением, связанным с применением эмицизумаба, считается развитие тромботической микроангиопатии, а также тромбоэмболических осложнений. Эти состояния чаще возникали при одновременном использовании препарата с активированным протромбиновым комплексом (aPCC) в высоких дозах и на протяжении длительного времени. В связи с этим совместное применение с препаратами активированного протромбинового комплекса ограничивается, а пациенты нуждаются в наблюдении.

Другие возможные нежелательные реакции включают реакции в месте инъекции, головную боль, боль в суставах, повышение температуры. Существует также риск образования антител к самому эмицизумабу, что может снижать его эффективность.

Важно, что препарат изменяет результаты лабораторных тестов на свёртываемость, основанных на активированном частичном тромбопластиновом времени (АЧТВ). Это необходимо учитывать при интерпретации анализов и при принятии решений о хирургических вмешательствах.

¶Значение для терапии гемофилии

До появления биспецифических антител лечение гемофилии строилось на заместительной терапии: пациентам регулярно или по требованию вводили концентраты недостающего фактора. При развитии ингибиторов эффективность такой терапии резко падала, а альтернативные методы (индукция иммунной толерантности, шунтирующие агенты) были не всегда успешны и требовали значительных ресурсов.

Эмицизумаб предложил принципиально иной подход — не восполнение дефицитного фактора, а обходной путь активации коагуляции. Подкожный способ введения и длительный интервал между инъекциями упростили профилактику, снизили нагрузку на пациента и уменьшили число внутривенных процедур. Препарат вошёл в клинические рекомендации ряда стран и рассматривается как один из стандартов профилактики при тяжёлой гемофилии, особенно у пациентов с ингибиторами.

¶Регуляторный статус

Ксаларс зарегистрирован в России и ряде других стран; в США и Европейском союзе препарат известен под названием Hemlibra. В разных юрисдикциях показания и возрастные ограничения могут различаться. Решение о назначении принимает врач-гематолог на основании диагноза, наличия ингибиторов и индивидуальной оценки рисков.