Каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2¶

Каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2 — два основных подтипа рецепторов эндоканнабиноидной системы млекопитающих, относящиеся к семейству G-белок-связанных рецепторов (GPCR). Они связываются с эндогенными лигандами (анандамидом, 2-арахидоноилглицеролом), фитоканнабиноидами (в первую очередь тетрагидроканнабинолом) и синтетическими каннабиноидами. Рецепторы играют ключевую роль в регуляции нейромедиаторной передачи, боли, аппетита, настроения и иммунных реакций.

¶История открытия

Существование специфических сайтов связывания каннабиноидов было предсказано в 1980-х годах на основе фармакологических данных. Рецептор CB1 был клонирован в 1990 году Лизой Мацуда и соавторами, рецептор CB2 — в 1993 году Шоном Манро и коллегами. Открытие эндогенных лигандов (анандамида в 1992 году) подтвердило существование самостоятельной эндоканнабиноидной системы.

¶CB1-рецептор

CB1 — наиболее распространённый GPCR в центральной нервной системе. Он экспрессируется преимущественно в нейронах, локализуясь на пресинаптических мембранах.

¶Локализация

• Кора головного мозга, гиппокамп, базальные ганглии, мозжечок;
• периферические ткани: печень, жировая ткань, поджелудочная железа, репродуктивная система.

¶Функции

Активация CB1 снижает высвобождение нейромедиаторов (ГАМК, глутамата, дофамина), что лежит в основе влияния на память, моторику, болевую чувствительность, аппетит и эмоции. Рецептор связан с G-белками типа Gi/o, ингибирует аденилатциклазу и модулирует ионные каналы.

¶CB2-рецептор

CB2 экспрессируется главным образом в клетках иммунной системы — макрофагах, B- и T-лимфоцитах, микроглии. В норме его уровень в мозге низок, но возрастает при нейровоспалении и повреждении тканей.

¶Функции

CB2 участвует в регуляции воспалительных и иммунных ответов, модуляции боли и нейропротекции. Селективные агонисты CB2 рассматриваются как перспективные противовоспалительные и анальгетические средства без психоактивных эффектов, характерных для CB1.

¶Сравнительная характеристика

¶Лиганды

К агонистам относятся ТГК, синтетические соединения (WIN 55,212-2, HU-210), эндоканнабиноиды. Антагонисты CB1 — римонабант (селективный блокатор, применявшийся при ожирении, но отозванный из-за побочных эффектов), AM251. Селективные агонисты CB2 — JWH-133, HU-308.

¶Клиническое значение

• CB1: мишень для лечения боли, тошноты, рассеянного склероза (набиксимолы), ожирения; модуляция CB1 связана с тревожностью и зависимостями.
• CB2: изучается в терапии нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, хронической боли, остеопороза.
• Нарушения эндоканнабиноидной сигнализации ассоциированы с метаболическим синдромом, депрессией, шизофренией.

¶Фармакологические аспекты

Оба рецептора обладают высоким сродством к липофильным лигандам. Плотность CB1 в мозге сопоставима с глутаматными и ГАМК-рецепторами, что объясняет широкий спектр эффектов каннабиноидов. Разработка селективных лигандов, не проникающих в ЦНС, — одно из направлений современной фармакологии.