Кальций-чувствительный рецептор и его роль¶

Кальций-чувствительный рецептор (CaSR, calcium-sensing receptor) — интегральный мембранный белок семейства рецепторов, сопряжённых с G-белками (класс C), который связывает внеклеточный кальций и служит главным физиологическим датчиком его концентрации в крови. Рецептор экспрессируется преимущественно в паращитовидных железах и почках, где регулирует гомеостаз кальция по механизму отрицательной обратной связи. Ген, кодирующий белок, — CASR — расположен на длинном плече третьей хромосомы (3q13.3–21).

¶Строение

CaSR — крупный белок из примерно 1078 аминокислотных остатков. В его структуре выделяют три домена:

• Внеклеточный N-концевой домен — «ловушка» для ионов кальция, содержит участки связывания Ca²⁺ и модуляторов (аминокислот, магния).
• Семиспиральный трансмембранный домен — обеспечивает передачу сигнала на G-белок.
• Внутриклеточный C-концевой хвост — участвует в регуляции активности и взаимодействии с белками-партнёрами.

Функционально рецептор работает как димер: две молекулы объединяются и активируются совместно.

¶Механизм действия

При повышении концентрации внеклеточного кальция ионы Ca²⁺ связываются с N-концевым доменом, что меняет конформацию белка и активирует связанный G-белок (преимущественно Gq/11). Это запускает фосфолипазу C, рост уровня инозитолтрифосфата и выход кальция из внутриклеточных депо. Итог зависит от типа клетки:

• в паращитовидных железах сигнал подавляет секрецию паратгормона (ПТГ);
• в почках снижает реабсорбцию кальция в восходящем отделе петли Генле и стимулирует выведение ионов.

Таким образом, высокий уровень кальция в крови «выключает» его дальнейшее поступление, а низкий — напротив, усиливает секрецию ПТГ.

¶Физиологическая роль

CaSR — центральное звено кальциевого гомеостаза. Он одновременно управляет:

Помимо этого, рецептор обнаружен в щитовидной железе, головном мозге, коже, молочной железе и желудочно-кишечном тракте, где участвует в регуляции секреции гормонов, пролиферации клеток и процессов дифференцировки.

¶Клиническое значение

Нарушения работы CaSR лежат в основе ряда заболеваний:

• Инактивирующие мутации вызывают семейную гипокальциурическую гиперкальциемию — состояние с высоким уровнем кальция в крови, но низким его выведением с мочой.
• Активирующие мутации приводят к аутосомно-доминантной гипокальциемии с гиперкальциурией.
• Рецептор служит мишенью лекарственных препаратов: цинакальцет — положительный аллостерический модулятор, применяемый при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов на диализе и при гиперкальциемии, связанной с паратиреоидным раком.

Изучение CaSR продолжается в направлениях разработки селективных модуляторов и уточнения его роли во внекостных тканях.