Ингибиторы факторов свёртывания при гемофилии¶

Ингибиторы факторов свёртывания при гемофилии — это аллоантитела класса IgG, вырабатывающиеся в организме пациента с гемофилией против вводимых извне препаратов факторов свёртывания крови (фактора VIII при гемофилии A и фактора IX при гемофилии B). Наличие ингибитора нейтрализует терапевтический эффект заместительной терапии, что делает гемофилию трудно поддающейся лечению и повышает риск тяжёлых кровотечений.

¶Механизм и причины

Ингибиторы представляют собой поликлональные антитела, чаще всего IgG4, которые связываются с эпитопами на молекуле фактора VIII или IX и блокируют его прокоагулянтную активность. Поскольку вводимый фактор воспринимается иммунной системой как чужеродный белок, у части пациентов запускается гуморальный иммунный ответ.

Факторы риска включают:

• генетические особенности (мутации в гене F8, определённые аллели HLA);
• тип мутации (крупные делеции, нонсенс-мутации связаны с более высоким риском);
• семейный анамнез ингибиторов;
• интенсивную заместительную терапию в раннем возрасте;
• этническую принадлежность.

Частота встречаемости при гемофилии A составляет примерно 25–30 % у пациентов с тяжёлой формой, при гемофилии B — значительно реже (1–5 %).

¶Классификация

Ингибиторы различают по типу ответа:

Также выделяют транзиторные ингибиторы, которые спонтанно исчезают, и стойкие, сохраняющиеся длительно.

¶Диагностика

Диагностика основана на:

1. удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), не корригирующемся при добавлении нормальной плазмы;
2. измерении титра ингибитора методом Бетезда (в единицах Бетезда, БЕ);
3. исключении других причин неэффективности терапии.

¶Лечение

Основные подходы включают:

• обходную терапию — препараты, активирующие свёртывание в обход заблокированного фактора: активированный протромбиновый комплекс (aPCC) и рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa);
• иммунную толерантность (ИТИ) — длительное введение высоких доз фактора с целью истощения клона антителообразующих клеток; успешность достигает 60–80 % при гемофилии A;
• иммуносупрессию — ритуксимаб, кортикостероиды, применяемые как дополнение к ИТИ;
• эмицизумаб — биспецифическое антитело, имитирующее функцию активированного фактора VIII, эффективное независимо от наличия ингибитора.

¶Профилактика и прогноз

Ключевое значение имеет ранняя диагностика и своевременное начало ИТИ. Прогноз зависит от титра ингибитора, времени его появления и доступности обходных препаратов. Наличие стойкого ингибитора высокого титра ассоциировано с повышенной частотой гемартрозов, инвалидизацией и увеличением смертности.