Ингибиторы фактора некроза опухоли¶

Ингибиторы фактора некроза опухоли — класс лекарственных средств биологической природы, блокирующих биологическую активность фактора некроза опухоли (ФНО, TNF) — провоспалительного цитокина, играющего ключевую роль в патогенезе ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Применяются преимущественно в ревматологии, гастроэнтерологии, дерматологии и офтальмологии.

¶Механизм действия

Фактор некроза опухоли существует в двух формах: трансмембранной (mTNF) и растворимой (sTNF), которые взаимодействуют с рецепторами TNFR1 и TNFR2. Активация этих рецепторов запускает каскад NF-κB и MAP-киназ, приводящий к синтезу провоспалительных цитокинов, активации лейкоцитов, усилению адгезии молекул и индукции апоптоза. Ингибиторы ФНО прерывают этот сигнальный путь одним из способов:

• связывание и нейтрализация растворимого и мембранного ФНО моноклональными антителами;
• использование растворимых рецепторных конструкций, конкурирующих за лиганд;
• ингибирование внутриклеточной сигнальной трансдукции (малые молекулы).

¶Классификация

По структуре и механизму выделяют несколько групп.

Этанерцепт представляет собой гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена рецептора p75 и Fc-фрагмента IgG1. В отличие от антител, он не связывает mTNF и не вызывает комплемент-зависимого лизиса клеток, что определяет различия в профиле безопасности.

¶Показания

Ингибиторы ФНО применяются при:

• ревматоидном артрите при неэффективности базисной терапии метотрексатом;
• анкилозирующем спондилите и аксиальном спондилоартрите;
• псориатическом артрите и бляшечном псориазе;
• болезни Крона и язвенном колите (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб);
• ювенильном идиопатическом артрите;
• неинфекционном увеите;
• гранулематозе с полиангиитом.

¶Побочные эффекты и риски

Основное ограничение класса — иммуносупрессивное действие. Наиболее значимые риски:

• реактивация латентного туберкулёза, что требует скрининга до начала терапии;
• оппортунистические инфекции, включая грибковые;
• повышение риска некоторых лимфопролиферативных заболеваний;
• аллергические реакции, в том числе на инфликсимаб (образование антител к препарату снижает его эффективность);
• демиелинизирующие нарушения центральной нервной системы;
• сердечная недостаточность (противопоказание для высоких доз инфликсимаба).

¶История и развитие

Первый ингибитор ФНО — инфликсимаб — одобрен в США в 1998 году для лечения болезни Крона. Этанерцепт получил одобрение в том же году для ревматоидного артрита. Позднее появились адалимумаб (2002), цертолизумаба пэгол (2008), голимумаб (2009). С середины 2010-х годов широкое распространение получили биоаналоги — воспроизведённые версии оригинальных препаратов, что существенно снизило стоимость терапии. Параллельно развиваются препараты с иными мишенями (ингибиторы интерлейкинов, JAK-киназ), конкурирующие с ингибиторами ФНО.

¶Значение

Ингибиторы ФНО стали первым успешным примером таргетной биологической терапии аутоиммунных заболеваний и изменили подход к лечению ревматологических и гастроэнтерологических патологий, позволив достигать ремиссии там, где ранее терапия ограничивалась симптоматическим контролем.