Ингибиторы CETP в липидологии¶

Ингибиторы CETP — класс гиполипидемических лекарственных средств, блокирующих белок-переносчик эфиров холестерина (CETP, cholesteryl ester transfer protein). Препараты этой группы применяются в липидологии для повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), что рассматривается как способ уменьшения сердечно-сосудистого риска.

¶Механизм действия

CETP — плазменный гликопротеин, который переносит эфиры холестерина из ЛПВП в липопротеины, богатые триглицеридами (ЛПОНП, ЛПНП), в обмен на триглицериды. Этот процесс снижает уровень ХС ЛПВП и способствует формированию атерогенных частиц. Ингибиторы CETP блокируют перенос, повышая ХС ЛПВП и умеренно снижая ХС ЛПНП. Мишень привлекательна тем, что низкий ХС ЛПВП — независимый фактор риска атеросклероза.

¶История разработки

Первым препаратом класса стал торцетрапиб (Pfizer). В крупном исследовании ILLUMINATE (2007) он повышал ХС ЛПВП, но увеличивал смертность и осложнения, после чего разработку прекратили. Причиной считают офф-таргетные эффекты и повышение артериального давления.

Далее изучались далцетрапиб (Roche) и эвацетрапиб (Eli Lilly). В исследованиях dal-OUTCOMES (2012) и ACCELERATE (2017) препараты не показали снижения сердечно-сосудистых событий при росте ХС ЛПВП, что поставило под сомнение гипотезу «чем выше ЛПВП, тем лучше».

¶Современные препараты

Анацетрапиб в исследовании REVEAL (30 449 пациентов) при добавлении к статинам снизил частоту основных сердечно-сосудистых событий примерно на 9 %. Это первый ингибитор CETP с подтверждённой клинической пользой.

Обцитрапиб (TA-8995) изучается у пациентов с непереносимостью статинов и при высоком остаточном риске; в исследовании BROOKLYN показал снижение ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП.

¶Место в липидологии

Ингибиторы CETP рассматриваются как дополнение к статинам, эзетимибу и ингибиторам PCSK9 при недостаточном контроле липидов. Ключевые уроки класса:

• рост ХС ЛПВП сам по себе не гарантирует снижения риска;
• важна функциональность ЛПВП, а не только их количество;
• клиническую ценность подтверждают только исходы, а не суррогатные маркёры.

¶Ограничения и критика

Класс отличает длительный и противоречивый путь разработки: несколько крупных программ провалились. Обсуждаются повышение артериального давления, взаимодействие с другими гиполипидемическими средствами и высокая стоимость. Остаётся открытым вопрос, какие подгруппы пациентов получают наибольшую пользу.