Хиральная фармакология и изомерно чистые препараты¶

Хиральная фармакология — раздел фармакологии, изучающий зависимость биологической активности лекарственных веществ от пространственного расположения атомов в молекуле, то есть от её хиральности. Ключевой объект дисциплины — стереоизомеры, в первую очередь энантиомеры: пары молекул, являющихся зеркальным отражением друг друга и не совмещающихся при наложении. Хиральная фармакология лежит в основе создания энантиомерно чистых (изомерно чистых) препаратов, содержащих только одну из зеркальных форм действующего вещества.

¶Хиральность и биологическая активность

Молекула хиральна, если она не совпадает со своим зеркальным отражением. Такую молекулу называют хиральной, а два её зеркальных варианта — энантиомерами. Они обладают одинаковыми физическими свойствами (температура плавления, растворимость в ахиральных растворителях, спектры), но различаются знаком оптического вращения и, что принципиально важно, характером взаимодействия с другими хиральными объектами.

Поскольку белки, ферменты и рецепторы организма сами хиральны, энантиомеры одного вещества могут связываться с биологическими мишенями по-разному. Различия проявляются в:

• силе и характере фармакологического действия;
• скорости метаболизма;
• профиле побочных эффектов;
• путях выведения из организма.

Классический пример — талидомид, применявшийся в конце 1950-х — начале 1960-х годов как седативное средство. Один из его энантиомеров оказывал терапевтическое действие, тогда как другой обладал тератогенными свойствами. Трагедия талидомида стала одним из стимулов к развитию хиральной фармакологии и ужесточению требований к регистрации стереоизомерных лекарств.

¶Типы изомерно чистых препаратов

По составу стереоизомеров различают:

Рацемат обычно обозначают приставкой rac-, отдельный энантиомер — символами (+)- и (−)- либо конфигурацией по R/S-номенклатуре.

¶Методы получения

Энантиомерно чистые вещества получают несколькими путями:

• Хиральный синтез — асимметрический катализ, использование хиральных катализаторов и реагентов.
• Разделение рацематов — хроматография на хиральных сорбентах, кристаллизация диастереомерных солей, ферментативное расщепление.
• Полусинтез из природного сырья — использование доступных хиральных соединений (аминокислот, углеводов, терпенов) как «хиральных пулов».
• Биотехнологические методы — ферментативный синтез и биотрансформация.

Контроль энантиомерной чистоты проводят методами хиральной хроматографии (ВЭЖХ, ГХ), капиллярного электрофореза, поляриметрии и ЯМР с хиральными сдвигающими реагентами. Количественной мерой служит энантиомерный избыток (ee), выражаемый в процентах.

¶Регуляторные требования

С 1990-х годов регуляторы в США, ЕС и других юрисдикциях требуют обосновывать выбор стереоизомерной формы при регистрации лекарства. Заявитель обязан предоставить данные по фармакологии и токсикологии как самого препарата, так и, при необходимости, его зеркального изомера и рацемата. Это привело к росту доли энантиомерно чистых препаратов на рынке: если в 1980-е годы большинство новых лекарств были рацематами, то к 2000-м годам доля хиральных моноизомерных препаратов среди новинок превысила половину.

¶Значение и примеры

Переход от рацемата к чистому энантиомеру (так называемый «хиральный переключатель», chiral switch) позволяет снизить дозу, уменьшить число побочных эффектов и повысить избирательность действия. Примерами энантиомерно чистых препаратов служат:

• S-омепразол — ингибитор протонной помпы, энантиомер омепразола;
• левофлоксацин — антибактериальное средство, L-изомер офлоксацина;
• эзопиклон — снотворное, энантиомер зопиклона;
• L-тироксин — левовращающий изомер тироксина, применяемый при гипотиреозе.

Хиральная фармакология остаётся активно развивающейся областью на стыке органической химии, биохимии и клинической фармакологии. Её достижения напрямую влияют на безопасность и эффективность лекарственной терапии.