Глюкагоноподобный пептид-2: функции и эффекты¶

Глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2, англ. glucagon-like peptide-2, GLP-2) — пептидный гормон, продукт посттрансляционного процессинга проглюкагона, секретируемый преимущественно энтероэндокринными L-клетками подвздошной и толстой кишки. Относится к семейству инкретиновых пептидов наряду с глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1), однако в отличие от последнего не влияет на секрецию инсулина, а действует главным образом на желудочно-кишечный тракт, стимулируя рост и функции кишечного эпителия.

¶Структура и синтез

ГПП-2 представляет собой пептид из 33 аминокислотных остатков. Он образуется в результате протеолитического расщепления проглюкагона ферментом PC1/3 в L-клетках кишечника и в нейронах ствола мозга. Секреция ГПП-2 носит двухфазный характер: первый пик связан с приёмом пищи (особенно богатой жирами и углеводами), второй — с дальнейшим пассажем нутриентов по кишечнику. Период полувыведения активной формы составляет около 7 минут; пептид быстро инактивируется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) с образованием неактивного метаболита ГПП-2(3-33).

¶Рецептор и механизм действия

Эффекты ГПП-2 опосредованы специфическим рецептором GLP-2R — рецептором, связанным с G-белком, который активирует аденилатциклазу и повышает уровень циклического АМФ. Рецептор экспрессируется в энтероэндокринных клетках, энтеральных нейронах, субэпителиальных миофибробластах, а также в центральной нервной системе. Прямое действие ГПП-2 на энтероциты ограничено; значительная часть эффектов реализуется опосредованно — через высвобождение ростовых факторов, в частности инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и факторов, продуцируемых миофибробластами.

¶Биологические функции

Основные эффекты ГПП-2 затрагивают тонкую и толстую кишку:

• Стимуляция пролиферации эпителия. Пептид усиливает митотическую активность клеток крипт, увеличивая высоту ворсинок и глубину крипт, что ведёт к росту площади всасывающей поверхности.
• Подавление апоптоза. ГПП-2 снижает программируемую гибель энтероцитов, продлевая срок их жизни.
• Усиление барьерной функции. Повышается экспрессия белков плотных контактов, снижается проницаемость кишечной стенки.
• Улучшение всасывания. Увеличивается абсорбция глюкозы, аминокислот и жиров.
• Торможение моторики. Пептид замедляет опорожнение желудка и транзит по кишечнику.
• Трофическое действие. Наблюдается увеличение массы слизистой оболочки и рост кишечника в экспериментальных моделях.
• Снижение кислотности. Отмечается угнетение секреции соляной кислоты в желудке.

¶Клиническое значение

Длительное действие аналога ГПП-2 — тедуглутида (рекомбинантного пептида) — применяется при синдроме короткой кишки у пациентов, зависящих от парентерального питания. Препарат снижает потребность в инфузиях и стимулирует адаптацию оставшегося кишечника. Изучается роль ГПП-2 при воспалительных заболеваниях кишечника, мукозите, вызванном химиотерапией, и в восстановлении после резекций.

Повышенные концентрации ГПП-2 наблюдаются при некоторых нейроэндокринных опухолях, в частности при карциноидах. Напротив, дефицит сигналинга связывают с атрофией слизистой и повышенной проницаемостью кишечного барьера.

¶Регуляция и взаимодействия

Секреция ГПП-2 зависит от состава пищи, наличия желчных кислот и микробиоты. Пептид действует в тесной связи с ГПП-1, инсулином и IGF-1, образуя комплексную систему регуляции энергетического и нутриентного гомеостаза. Ингибиторы ДПП-4, применяемые при сахарном диабете 2-го типа, продлевают жизнь эндогенного ГПП-2, что может вносить вклад в их гастроинтестинальные эффекты.

¶Перспективы исследований

Активно изучаются селективные агонисты и антагонисты GLP-2R, а также возможность применения ГПП-2 в регенеративной медицине кишечника. Остаются открытыми вопросы точных механизмов опосредованного действия, роли пептида в центральной нервной системе и его вклада в патогенез метаболических и воспалительных заболеваний.