Гексокиназа и метаболизм глюкозы в клетке¶

Гексокиназа — фермент класса трансфераз (КФ 2.7.1.1), катализирующий фосфорилирование гексоз, в первую очередь глюкозы, с образованием глюкозо-6-фосфата. Реакция протекает с потреблением одной молекулы АТФ и является первым этапом гликолиза, а также ключевой точкой включения глюкозы в метаболизм клетки. У человека известно несколько изоформ фермента, различающихся по локализации, кинетическим свойствам и регуляции.

¶Реакция и роль в метаболизме

Гексокиназа переносит терминальный фосфат АТФ на гидроксильную группу при шестом углеродном атоме глюкозы:

глюкоза + АТФ → глюкозо-6-фосфат + АДФ

Фосфорилирование выполняет две функции. Во-первых, заряженный фосфат удерживает сахар внутри клетки, поскольку мембрана непроницаема для фосфорилированных соединений. Во-вторых, глюкозо-6-фосфат становится субстратом для дальнейших путей: гликолиза, пентозофосфатного пути и синтеза гликогена. Таким образом, гексокиназа работает как «входные ворота» углеводного обмена.

¶Изоформы

У млекопитающих выделяют четыре изоформы (гексокиназы I–IV), кодируемые разными генами.

Глюкокиназа отличается высоким значением константы Михаэлиса (порядка 10 ммоль/л), что позволяет печени захватывать глюкозу только при её избытке после приёма пищи. В гепатоцитах этот фермент регулируется белком-ингибитором и гормонами, тогда как остальные изоформы подчиняются простому аллостерическому контролю.

¶Регуляция и клиническое значение

Ингибирование гексокиназы продуктом реакции обеспечивает саморегуляцию: накопление глюкозо-6-фосфата тормозит дальнейшее поступление глюкозы. В мышцах активность фермента дополнительно зависит от доступности АТФ и концентрации неорганического фосфата.

Нарушения, связанные с гексокиназой, редки, но описаны случаи гемолитической анемии при дефиците изоформы I. Повышенная активность гексокиназы II наблюдается в ряде опухолей, что отражает усиленный гликолиз в быстро делящихся клетках (эффект Варбурга). Глюкокиназа служит мишенью для лекарственных средств, применяемых при сахарном диабете 2-го типа: их действие повышает чувствительность фермента к глюкозе и стимулирует секрецию инсулина.

¶Связь с другими путями

Глюкозо-6-фосфат, образованный гексокиназой, распределяется между несколькими направлениями. В пентозофосфатном пути из него образуются рибозо-5-фосфат для синтеза нуклеотидов и НАДФН для восстановительных реакций. В печени и мышцах он превращается в глюкозо-1-фосфат и далее в гликоген. Наконец, в гликолизе он последовательно расщепляется до пирувата с образованием АТФ. Выбор пути определяется потребностями клетки и гормональными сигналами.