Фумарилацетоацетатгидролаза: фермент и его дефицит¶

Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH, КФ 3.7.1.2) — фермент класса гидролаз, катализирующий заключительную реакцию катаболизма тирозина — гидролитическое расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат. У человека кодируется геном FAH, локализованным на длинном плече 15-й хромосомы (15q25.1). Наследственный дефицит этого фермента лежит в основе тирозинемии I типа — тяжёлого аутосомно-рецессивного заболевания обмена веществ.

¶Молекулярные характеристики

Фумарилацетоацетатгидролаза относится к семейству металлозависимых гидролаз и для каталитической активности требует иона двухвалентного металла (в физиологических условиях — цинка) в активном центре. Фермент функционирует как гомодимер или гомотетрамер; каждая субъединица имеет молекулярную массу около 46 кДа.

Субстратом служит фумарилацетоацетат (4-фумарилацетоацетат), который образуется при окислении гомогентизата в ходе распада тирозина. Реакция необратима и завершает путь деградации углеродного скелета тирозина до ацетоацетата и фумарата, которые затем включаются в цикл трикарбоновых кислот или используются для синтеза кетоновых тел.

Экспрессия фермента наиболее высока в печени и почках — органах, где происходит основной катаболизм тирозина.

¶Метаболический контекст

Тирозин распадается через ряд последовательных превращений: тирозин → 4-гидроксифенилпируват → гомогентизат → малеилацетоацетат → фумарилацетоацетат → фумарат + ацетоацетат. Фумарилацетоацетатгидролаза действует на предпоследнем этапе. При недостаточности фермента субстрат и его предшественники накапливаются, что приводит к токсическому поражению тканей.

¶Дефицит фермента и тирозинемия I типа

Наследственный дефицит фумарилацетоацетатгидролазы вызывает тирозинемию I типа (гепаторенальную тирозинемию). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлено мутациями гена FAH.

Ключевое патогенетическое звено — накопление сукцинилацетона, который образуется из аномально метаболизируемого фумарилацетоацетата. Сукцинилацетон обладает высокой реакционной способностью: он связывается с сульфгидрильными группами белков и образует аддукты, повреждающие клетки печени и почек.

¶Клинические проявления

Выделяют острую и хроническую формы:

• Острая (младенческая) — развивается в первые месяцы жизни; проявляется печёночной недостаточностью, гепатомегалией, желтухой, коагулопатией, гипогликемией, задержкой развития, рахитоподобными изменениями костей.
• Хроническая — характеризуется прогрессирующим циррозом печени, почечной дисфункцией (синдром Фанкони), гипофосфатемическим рахитом и повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы.

Без лечения острая форма нередко приводит к летальному исходу в раннем детстве.

¶Диагностика

Диагностика основывается на определении уровня сукцинилацетона в крови и моче (ключевой маркер), а также на анализе аминокислот и органических кислот. Подтверждение диагноза возможно методами молекулярно-генетического анализа — выявлением мутаций в гене FAH.

¶Терапия

Основу лечения составляет диета с резким ограничением тирозина и фенилаланина. Применяется также нитизинон — ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, блокирующий образование токсичных промежуточных продуктов на раннем этапе. При терминальной печёночной недостаточности эффективна трансплантация печени, которая восстанавливает активность фермента.

¶Значение

Изучение фумарилацетоацетатгидролазы служит моделью наследственных энзимопатий обмена аминокислот. Фермент используется в биохимических исследованиях как маркер метаболизма тирозина, а его дефицит — пример успешного применения патогенетической (нитизинон) и радикальной (трансплантация) терапии при редких болезнях обмена.