Фолицинат как форма препаратов фолиевой кислоты¶

Фолицинат — это фармакологически активная восстановленная форма фолиевой кислоты (витамина B9), представляющая собой её тетрагидропроизводное с формильной группой, а также общее название солей и производных фолиновой кислоты (лейковорина). В отличие от самой фолиевой кислоты, которая требует многоступенчатого ферментативного восстановления в организме, фолицинат уже находится в готовой к использованию форме и участвует в метаболизме непосредственно. В клинической практике под этим термином чаще всего подразумевают кальция фолинат — лекарственное средство, применяемое как антидот при отравлении антагонистами фолатов и как сопроводительная терапия при лечении некоторыми противоопухолевыми препаратами.

¶Химическая природа

Фолиновая кислота (N5-формилтетрагидрофолат) является одним из промежуточных продуктов обмена фолатов. Её молекула близка по строению к фолиевой кислоте, но содержит восстановленное птеридиновое кольцо и формильную группу, присоединённую к атому азота. Именно эта особенность делает соединение химически устойчивым и одновременно биологически доступным.

Термин «фолицинат» объединяет несколько родственных соединений:

• кальция фолинат (наиболее распространённая лекарственная форма);
• натрия фолинат;
• собственно фолиновая кислота.

В организме фолиновая кислота легко превращается в другие восстановленные формы фолатов, включая N5,N10-метилентетрагидрофолат, который участвует в синтезе нуклеотидов и, следовательно, в процессах клеточного деления.

¶История открытия

Фолиновая кислота была выделена в середине XX века в ходе исследований, связанных с поиском факторов роста для микроорганизмов. В 1948 году американские биохимики обнаружили соединение, способное стимулировать рост определённых бактерий и при этом не являющееся классической фолиевой кислотой. Это вещество получило название «фолиновая кислота» (от латинского folium — лист, по аналогии с фолиевой кислотой, впервые выделенной из листьев шпината).

Позднее, в 1950-х годах, было установлено, что фолиновая кислота способна «спасать» клетки от токсического действия метотрексата — препарата, блокирующего восстановление фолатов. Это открытие положило начало применению кальция фолината в онкологии и токсикологии.

¶Механизм действия

Ключевое отличие фолицината от фолиевой кислоты состоит в том, что он не требует участия фермента дигидрофолатредуктазы для перехода в активную форму. Фолиевая кислота должна последовательно восстановиться до дигидрофолата и затем до тетрагидрофолата — именно на этом этапе действует дигидрофолатредуктаза. Если этот фермент заблокирован (например, метотрексатом), обычная фолиевая кислота не может быть использована, тогда как фолицинат обходит блокированный этап и восполняет запасы восстановленных фолатов напрямую.

Восстановленные фолаты выполняют в клетке несколько функций:

• перенос одноуглеродных групп в реакциях синтеза пуринов и пиримидинов, необходимых для построения ДНК и РНК;
• участие в превращении гомоцистеина в метионин;
• поддержание процессов метилирования.

Именно поэтому дефицит активных фолатов особенно опасен для быстро делящихся клеток — клеток костного мозга, эпителия кишечника, эмбриональных тканей.

¶Применение в медицине

¶Антидотная терапия

Основное показание к применению кальция фолината — нейтрализация токсического действия антагонистов фолиевой кислоты, прежде всего метотрексата. При передозировке или при высокодозной терапии метотрексатом фолицинат вводится для «спасения» нормальных тканей, тогда как противоопухолевый эффект в отношении опухолевых клеток сохраняется. Такой подход получил название «фолинатного спасения» (leucovorin rescue).

Также фолицинат применяется при отравлении другими антифолатными средствами, например триметрексатом и пириметамином.

¶Онкология

В схемах химиотерапии, включающих 5-фторурацил, кальция фолинат используется как модулятор: он усиливает связывание активного метаболита 5-фторурацила с ферментом тимидилатсинтазой, повышая тем самым противоопухолевую активность. Такие комбинации широко применяются при колоректальном раке.

¶Другие области

Фолицинат иногда назначают при наследственных нарушениях обмена фолатов, при некоторых формах анемии, а также в качестве вспомогательного средства при дефиците фолатов, вызванном приёмом лекарств или нарушением всасывания. Обсуждается его роль при церебральной фолатной недостаточности — редком состоянии, связанном с неврологическими нарушениями у детей.

¶Формы выпуска и пути введения

Кальция фолинат выпускается в виде раствора для инъекций (внутривенного и внутримышечного введения) и в таблетированной форме. Инъекционная форма обеспечивает более быстрое достижение концентрации в плазме и применяется в неотложных ситуациях, тогда как таблетки используются для поддерживающей терапии. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от показания, массы тела и степени токсического воздействия.

¶Отличия от фолиевой кислоты

Фолиевая кислота остаётся основным средством профилактики дефицита витамина B9 у здоровых людей, тогда как фолицинат — специализированный препарат для клинических ситуаций, где обычный витамин не работает.

¶Безопасность и ограничения

Фолицинат в целом хорошо переносится. Возможны аллергические реакции, редко — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме внутрь. Существенное ограничение связано с тем, что фолицинат способен стимулировать рост клеток, поэтому при злокачественных новообразованиях его применяют строго по назначению и под контролем, чтобы не нивелировать эффект противоопухолевой терапии. Применение при беременности и в период грудного вскармливания допускается только по клиническим показаниям.

¶Значение

Фолицинат занимает особое место среди производных витамина B9: он представляет собой «обходной путь» восполнения фолатов и служит важным инструментом в онкологии и токсикологии. Его открытие позволило сделать высокодозную химиотерапию метотрексатом более безопасной, а понимание различий между окисленными и восстановленными формами фолатов стало классическим примером связи биохимии и практической медицины.