Фактор роста нервов и его открытие¶

Фактор роста нервов (ФРН, англ. nerve growth factor, NGF) — полипептидный нейротрофический фактор, регулирующий рост, дифференцировку и выживание определённых популяций нейронов. Относится к семейству нейротрофинов наряду с BDNF, NT-3 и NT-4. Открытие ФРН стало первым доказательством существования гуморальных факторов, управляющих развитием нервной системы, и положило начало нейротрофиновой биологии.

¶История открытия

Существование фактора, стимулирующего рост нервных волокон, предсказал в 1940-х годах итальянский гистолог Виктор Гамбургер. Работая с эмбрионами цыплят, он обнаружил, что удаление зачатка конечности приводит к уменьшению числа чувствительных и двигательных нейронов в соответствующих сегментах спинного мозга. Это указывало на то, что периферические ткани выделяют вещество, необходимое для выживания нервных клеток.

В 1948 году Гамбургер пригласил в Вашингтонский университет молодого биохимика Риту Леви-Монтальчини, чтобы выделить предполагаемый фактор. В 1951 году она разработала метод биологического тестирования: фрагменты куриных эмбриональных ганглиев помещались в культуру с испытуемым материалом, и по интенсивности прорастания нервных волокон оценивалась активность. Источником фактора сначала служили опухоли мышей, а затем — слюнные железы самцов мышей, где его концентрация оказалась особенно высокой.

В 1954 году Стэнли Коэн, работавший в той же лаборатории, выделил из слюнных желёз мыши активный белок и совместно с Леви-Монтальчини описал его свойства. Позднее Коэн обнаружил в тех же экстрактах другой фактор — эпидермальный фактор роста (EGF), что привело к разделению их научных путей. За открытие факторов роста нервов и эпидермиса Леви-Монтальчини и Коэн были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1986 году.

¶Структура и механизм действия

ФРН представляет собой небольшую сигнальную субъединицу (около 118 аминокислотных остатков у человека), которая в активной форме образует димер. Зрелый белок получается путём протеолитического расщепления более крупного предшественника — про-ФРН, обладающего иными, в том числе проапоптотическими, свойствами.

Действие ФРН опосредовано двумя типами рецепторов:

• TrkA (высокоаффинная тирозинкиназа) — передаёт сигналы выживания, роста и дифференцировки через каскады Ras/MAPK, PI3K/Akt и PLCγ.
• p75NTR (низкоаффинный рецептор) — может как усиливать, так и подавлять сигналы TrkA, а в отсутствие TrkA запускает апоптоз.

Связывание ФРН с TrkA активирует ретроградный транспорт комплекса по аксону к телу нейрона, где фактор влияет на экспрессию генов.

¶Биологические функции

ФРН необходим прежде всего для развития и поддержания симпатических и части чувствительных нейронов периферической нервной системы. В эмбриогенезе он обеспечивает выживание нейронов, конкурирующих за ограниченное количество фактора, что лежит в основе теории нейротрофической регуляции естественной гибели клеток. Во взрослом организме ФРН участвует в поддержании фенотипа зрелых нейронов, регуляции болевой чувствительности и заживлении ран.

В центральной нервной системе роль ФРН ограничена: его синтезируют базо-передние холинергические нейроны, и он влияет на их функцию. Нарушения сигнализации ФРН связывают с нейродегенеративными и болевыми синдромами.

¶Значение

Открытие ФРН заложило основы представлений о нейротрофических факторах как о ключевых регуляторах развития и пластичности нервной системы. Методы, разработанные при его изучении, стали стандартными в нейробиологии. Практическим следствием стало создание рекомбинантного человеческого ФРН (тафлупридин), применявшегося при диабетической нейропатии и язвах роговицы, однако из-за побочных эффектов (боли) его клиническое использование ограничено. Исследования ФРН продолжаются в связи с болезнью Альцгеймера, хронической болью и регенерацией нервов.