Транстиретин — белок-переносчик в плазме крови¶

Транстиретин — белок плазмы крови и спинномозговой жидкости, относящийся к семейству транспортных белков. Основная функция — перенос тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) и ретинолсвязывающего белка, который, в свою очередь, транспортирует витамин A. Синтезируется преимущественно в печени, а также в сосудистом сплетении головного мозга и пигментном эпителии сетчатки. Молекулярная масса мономера — около 55 кДа; в плазме белок присутствует в виде тетрамера из четырёх идентичных субъединиц.

¶Структура и свойства

Молекула транстиретина образована четырьмя субъединицами, формирующими тетрамер с центральным каналом, в котором расположены два сайта связывания тироксина. Каждая субъединица имеет преимущественно β-складчатую конформацию. Тетрамерная структура критична для стабильности белка: её нарушение ведёт к диссоциации на мономеры, которые склонны к агрегации.

Транстиретин относительно невелик по размеру и потому легко фильтруется в клубочках почек; часть его выводится с мочой. Концентрация в плазме составляет примерно 20–40 мг/дл, период полужизни — около двух суток.

¶Функции

• Транспорт тиреоидных гормонов. Транстиретин связывает небольшую долю тироксина в крови, уступая по этому показателю тироксинсвязывающему глобулину и альбумину, однако играет заметную роль в доставке гормона в ткани.
• Перенос витамина A. Белок образует комплекс с ретинолсвязывающим белком, предотвращая потерю последнего через почки и обеспечивая доставку ретинола к клеткам.
• Роль в нервной системе. В сосудистом сплетении синтезируется собственная фракция транстиретина, участвующая в транспорте тиреоидных гормонов в спинномозговую жидкость.

¶Клиническое значение

Наиболее известное заболевание, связанное с транстиретином, — транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия, при которой белок откладывается в тканях в виде амилоидных фибрилл. Различают наследственную форму, вызванную мутациями гена TTR, и приобретённую (так называемую «дикую»), возникающую преимущественно у пожилых людей. Поражение затрагивает сердце, периферические нервы и другие органы.

Мутации гена TTR также лежат в основе семейной амилоидной полинейропатии, проявляющейся прогрессирующим поражением нервных волокон. Диагностика включает генетическое тестирование, визуализацию и биопсию тканей с гистологическим подтверждением амилоидных отложений.

¶Методы исследования

Транстиретин определяют в крови иммунологическими методами (иммунотурбидиметрия, ИФА), а также методами электрофореза. Для выявления амилоидоза применяют сцинтиграфию с тропными к амилоиду радиофармпрепаратами, что позволяет отличить транстиретиновую форму от других типов амилоидоза без инвазивной биопсии.

¶Терапевтические подходы

Современные стратегии лечения наследственных форм направлены на стабилизацию тетрамера, подавление синтеза белка или удаление уже сформировавшихся отложений. Применяются стабилизаторы тетрамера, препараты на основе малых интерферирующих РНК и антисмысловых олигонуклеотидов, снижающие продукцию транстиретина. Разрабатываются методы редактирования гена. При выраженном поражении сердца рассматривается трансплантация.

¶Значение в биологии

Транстиретин служит удобной моделью для изучения механизмов белковой агрегации и амилоидогенеза. Его эволюционная консервативность и относительно простая тетрамерная структура делают его объектом структурной биологии и фармакологии.