Таусин — белок-ассоциат микротрубочек¶

Таусин, или белок тау (от англ. tau protein), — это белок, ассоциированный с микротрубочками, который в организме человека кодируется геном MAPT, расположенным на 17-й хромосоме. Таусин относится к классу белков, регулирующих сборку и стабильность микротрубочек — ключевых элементов цитоскелета нейронов. Наибольшая концентрация таусина наблюдается в аксонах нервных клеток центральной нервной системы, где он обеспечивает устойчивость микротрубочек и участвует в аксональном транспорте. Патологическая агрегация таусина рассматривается как один из центральных механизмов развития ряда нейродегенеративных заболеваний, объединяемых термином «таупатии».

¶История изучения

Таусин был открыт в 1975 году американскими исследователями Марком Киршнером, Майклом Кливлендом и Марком Вайнгартеном, изучавшими белки, которые сокристаллизуются с тубулином при сборке микротрубочек. Название «тау» (τ) было дано по одной из фракций, выделенных при хроматографии, и не связано с греческой буквой в каком-либо содержательном смысле. В 1986 году было установлено, что таусин является основным компонентом нейрофибриллярных клубков — характерных внутриклеточных включений, обнаруживаемых в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Это открытие связало таусин с патогенезом нейродегенерации и стимулировало дальнейшие исследования.

¶Структура и изоформы

Молекула таусина относится к так называемым внутренне неупорядоченным белкам: она не имеет жёсткой трёхмерной структуры и существует в виде подвижной конформации. В составе молекулы выделяют несколько функциональных областей:

• N-концевой домен — участвует во взаимодействии с мембранами и другими белками.
• Пролин-богатый домен — обеспечивает связывание с сигнальными молекулами.
• Домен связывания с микротрубочками — содержит повторяющиеся последовательности, отвечающие за присоединение к тубулину.
• C-концевой домен — влияет на агрегационные свойства белка.

В результате альтернативного сплайсинга гена MAPT в центральной нервной системе человека образуется шесть основных изоформ таусина, различающихся числом вставок в домене связывания с микротрубочками (три или четыре повтора — так называемые 3R- и 4R-изоформы) и наличием дополнительных N-концевых вставок. Соотношение изоформ меняется в зависимости от стадии развития и типа клеток.

¶Функции

Основная функция таусина — стабилизация микротрубочек. Связываясь с тубулином, белок способствует сборке микротрубочек и снижает их динамическую нестабильность. Это критически важно для поддержания формы аксона и для транспорта веществ вдоль нервного волокна. Помимо этого, таусин участвует в:

• регуляции роста аксонов и дендритов;
• взаимодействии с белками цитоскелета, включая актин;
• модуляции сигнальных путей, связанных с нейротрофинами;
• поддержании структуры синапсов.

Регуляция активности таусина осуществляется главным образом через фосфорилирование — присоединение фосфатных групп к остаткам серина и треонина. В норме фосфорилирование обратимо и контролируется балансом киназ и фосфатаз. Гиперфосфорилирование снижает способность таусина связываться с микротрубочками.

¶Роль в патологии

Гиперфосфорилированный таусин теряет сродство к микротрубочкам, накапливается в цитоплазме и образует нерастворимые агрегаты. Эти агрегаты формируют нейрофибриллярные клубки — гистологический признак болезни Альцгеймера. Аналогичные тау-позитивные включения обнаруживаются при фронтотемпоральной деменции, прогрессирующем надъядерном параличе, кортикобазальной дегенерации, хронической травматической энцефалопатии и ряде других состояний. Заболевания, при которых патологический таусин является основным компонентом включений, называют таупатиями.

Мутации в гене MAPT приводят к наследственным формам фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом, что подтверждает причинную роль таусина в нейродегенерации. Различают 3R-, 4R- и смешанные таупатии в зависимости от того, какая изоформа преобладает в агрегатах.

¶Диагностическое значение

Таусин рассматривается как биомаркер нейродегенеративных процессов. Его концентрацию определяют в спинномозговой жидкости, а в последние годы — и в плазме крови с помощью высокочувствительных методов. Повышенный уровень фосфорилированного таусина (в частности, формы p-tau181 и p-tau217) коррелирует с наличием амилоидной патологии и нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Позитронно-эмиссионная томография с тау-лигандами позволяет визуализировать распределение агрегатов в мозге прижизненно.

¶Терапевтические подходы

Поскольку таусин играет центральную роль в патогенезе таупатий, он является мишенью для разработки лекарственных средств. Основные стратегии включают:

• ингибирование киназ, гиперфосфорилирующих таусин;
• активацию фосфатаз, удаляющих фосфатные группы;
• применение антител, направленных против патологических форм белка;
• подавление агрегации с помощью малых молекул;
• снижение экспрессии гена MAPT с использованием антисмысловых олигонуклеотидов.

Часть этих подходов находится на стадии клинических испытаний; на начало 2020-х годов ни один тау-направленный препарат не был одобрен для клинического применения.

¶Связь с другими белками

Таусин взаимодействует с белком бета-амилоидом, накопление которого также характерно для болезни Альцгеймера. Согласно распространённой гипотезе, амилоидная патология предшествует и способствует распространению тау-патологии по мозгу. Распространение агрегатов таусина подчиняется характерной пространственной схеме (стадии Браака), что используется в нейропатологической диагностике.