Селуметиниб: ингибитор MEK для лечения нейрофиброматоза¶

Селуметиниб — противоопухолевый лекарственный препарат, пероральный селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) 1 и 2. Применяется в терапии неоперабельных плексформных нейрофибром у детей с нейрофиброматозом I типа, а также исследовался при ряде других опухолей, включая некоторые формы рака лёгкого и щитовидной железы. Международное непатентованное наименование — селуметиниб; торговое название — Koselugo. Разработан компанией Array BioPharma, права на дальнейшую разработку и коммерциализацию переданы AstraZeneca и Merck & Co.

¶Механизм действия

Селуметиниб избирательно подавляет активность ферментов MEK1 и MEK2 — киназ, входящих в сигнальный каскад RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK-путь). Этот путь регулирует деление, дифференцировку и выживание клеток; его гиперактивация, вызванная мутациями в генах RAS, RAF или NF1, ведёт к неконтролируемому росту опухоли.

При нейрофиброматозе I типа мутация в гене NF1 приводит к дефициту белка нейрофибромина — негативного регулятора RAS. В результате RAS постоянно активен, что усиливает сигнал через MEK и ERK. Селуметиниб блокирует этот сигнал, связываясь с MEK и препятствуя её фосфорилированию, что замедляет пролиферацию опухолевых клеток и уменьшает объём плексформных нейрофибром.

Препарат принимается внутрь в виде капсул; биодоступность позволяет достигать терапевтических концентраций в плазме. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится с желчью и мочой.

¶История разработки

Селуметиниб был синтезирован в начале 2000-х годов в ходе поиска низкомолекулярных ингибиторов MEK. В доклинических исследованиях показал активность при опухолях с мутациями в MAPK-пути. Первоначально изучался при меланоме, колоректальном раке и немелкоклеточном раке лёгкого, однако значимого преимущества в этих показаниях не продемонстрировал.

Ключевой прорыв произошёл при изучении редкого заболевания — нейрофиброматоза I типа. В 2016 году опубликованы результаты фазы II у детей с неоперабельными плексформными нейрофибромами: у значительной части пациентов зафиксировано частичное уменьшение опухолей. В 2020 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило селуметиниб для этой группы пациентов; впоследствии одобрение последовало в Европейском союзе, Японии и других странах.

¶Клиническое применение

Основное одобренное показание — лечение детей от 2 лет и старше с нейрофиброматозом I типа и симптоматическими, неоперабельными плексформными нейрофибромами. Дозировка рассчитывается по площади поверхности тела и принимается дважды в сутки.

Эффективность оценивалась в открытом многоцентровом исследовании: часть пациентов достигла подтверждённого частичного ответа (уменьшение объёма опухоли), у многих отмечена стабилизация и снижение болевого синдрома. Препарат не излечивает заболевание, но может замедлить рост опухолей и улучшить качество жизни.

Помимо нейрофиброматоза, селуметиниб исследуется при:

• некоторых вариантах немелкоклеточного рака лёгкого с мутациями KRAS;
• папиллярном раке щитовидной железы;
• меланоме с мутациями BRAF (в комбинациях);
• других опухолях с активацией MAPK-пути.

Большинство этих показаний остаются экспериментальными.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности включает:

• кожную сыпь (наиболее частый эффект);
• диарею, тошноту, рвоту;
• повышение активности печёночных ферментов;
• отёки, утомляемость;
• поражения ногтей, сухость кожи;
• реже — снижение фракции выброса сердца, кровоизлияния, тромбозы.

Требуется регулярный контроль функции печени, сердца и зрения. При тяжёлых реакциях дозу снижают или приостанавливают лечение.

¶Значение и ограничения

Селуметиниб стал первым одобренным препаратом для лечения плексформных нейрофибром — состояния, ранее не имевшего медикаментозной терапии. Его появление подтвердило ценность таргетного подхода к редким генетическим заболеваниям и стимулировало разработку других ингибиторов MEK.

Ограничения: высокая стоимость, необходимость длительного приёма, отсутствие данных о влиянии на долгосрочный прогноз, а также развитие устойчивости опухолей. Препарат доступен не во всех странах; в России вопросы обеспечения редких пациентов решаются в рамках отдельных программ.

¶Перспективы

Ведутся исследования комбинаций селуметиниба с другими таргетными и иммунотерапевтическими агентами, а также изучение его при опухолях у взрослых. Обсуждается возможность применения при других RAS-патиях — группе генетических синдромов, связанных с нарушениями MAPK-пути.