Киназа mTOR и её роль в клетке¶

Киназа mTOR (от англ. mechanistic target of rapamycin — механистическая мишень рапамицина) — серин-треониновая протеинкиназа, входящая в состав сигнального пути PI3K/AKT и выполняющая центральную функцию в регуляции роста, пролиферации, метаболизма и выживания клеток. Белок кодируется геном MTOR и относится к семейству PIKK-киназ, родственных ATM и ATR.

¶История изучения

mTOR была идентифицирована в 1991 году в дрожжах Saccharomyces cerevisiae как мишень действия рапамицина — макролидного иммуносупрессанта, выделенного из почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus на острове Пасхи (Rapa Nui). В 1994 году был описан человеческий ортолог. За исследования этого сигнального пути Майкл Холл, Дэвид Сабатини и Рэнди Шекман получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2016 году.

¶Структурная организация

mTOR существует в клетке в составе двух функционально различных комплексов:

mTORC1 реагирует на доступность аминокислот, глюкозы, кислорода и энергетический статус клетки (через AMPK). mTORC2 участвует в фосфорилировании AGC-киназ и связан с организацией цитоскелета.

¶Функции mTORC1

Основные субстраты — p70S6K и 4E-BP1. Их фосфорилирование запускает:

• синтез белка через активацию рибосомной биогенеза и трансляции;
• подавление аутофагии путём фосфорилирования ULK1 и TFEB;
• стимуляцию липогенеза через SREBP;
• регуляцию митохондриального метаболизма.

¶Функции mTORC2

Комплекс фосфорилирует AKT (Ser473), PKCα и SGK1, влияя на выживание клеток, организацию актинового цитоскелета и ионный транспорт. Активация mTORC2 рассматривается как фактор, поддерживающий онкогенный сигнал.

¶Регуляция

Ключевой ингибитор — комплекс TSC1/TSC2, который через Rheb подавляет mTORC1. Мутации в генах TSC1 и TSC2 приводят к туберозному склерозу. Активирующий сигнал поступает от рецепторных тирозинкиназ через PI3K и AKT, а также от Ras/MAPK. Обратная связь: p70S6K фосфорилирует IRS-1, ослабляя инсулиновый сигнал.

¶Роль в патологии

Гиперактивация mTOR характерна для многих опухолей (рак почки, молочной железы, нейроэндокринные опухоли). Ингибиторы рапамицина и его аналоги (темсиролимус, эверолимус) применяются как противоопухолевые и иммуносупрессивные средства. Подавление mTOR продлевает продолжительность жизни у модельных животных и рассматривается в геронтологии. Дисрегуляция пути связана с диабетом 2 типа, нейродегенерацией и мышечной атрофией.

¶Перспективы

Изучаются селективные ингибиторы mTORC1 и mTORC2, а также модуляторы, способные разделять эффекты комплексов. Активно исследуется роль mTOR в старении, нейропластичности и иммунном ответе.