Гемцитабин как противоопухолевый препарат¶

Гемцитабин (торговое наименование «Гемзар») — противоопухолевый лекарственный препарат из группы антиметаболитов, аналог нуклеозида цитарабина. Применяется в онкологии для лечения ряда солидных опухолей, в первую очередь рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого, рака мочевого пузыря, яичников и молочной железы. Вводится преимущественно внутривенно в виде инфузии.

¶Общие сведения

Действующее вещество — гемцитабина гидрохлорид. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий во флаконах, содержащих 200 мг или 1000 мг активного вещества. «Гемзар» — оригинальное торговое наименование, зарегистрированное компанией Eli Lilly; после истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики под международным непатентованным наименованием «гемцитабин».

Гемцитабин относится к цитостатикам, то есть подавляет деление клеток. Его действие основано на том, что молекула препарата по структуре близка к природному нуклеозиду дезоксицитидину и встраивается в синтезирующиеся цепочки ДНК, блокируя их дальнейшее удлинение.

¶Механизм действия

Гемцитабин проникает в клетку и последовательно фосфорилируется внутриклеточными ферментами, превращаясь в активные формы — ди- и трифосфаты. Основные эффекты:

• Встраивание в ДНК. Активный трифосфат включается в растущую цепь ДНК вместо нормального нуклеотида, после чего присоединение следующего звена становится невозможным — происходит так называемая маскированная терминация цепи.
• Ингибирование рибонуклеотидредуктазы. Дифосфат гемцитабина подавляет этот фермент, снижая запас нуклеотидов, необходимых для синтеза ДНК, что усиливает собственное встраивание препарата.
• Самоусиление. Ингибирование рибонуклеотидредуктазы уменьшает конкуренцию, поэтому активных метаболитов гемцитабина образуется больше.

Клетки, которые активно делятся, более чувствительны к препарату. Действие зависит от фазы клеточного цикла: гемцитабин преимущественно влияет на клетки в S-фазе (фазе синтеза ДНК).

¶Показания к применению

Спектр применения гемцитабина широк и определяется клиническими протоколами и инструкцией. Основные направления:

Чаще всего гемцитабин используют не изолированно, а в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поскольку сочетание разных механизмов действия повышает эффективность. При раке поджелудочной железы длительное время оставался одним из немногих препаратов, дающих клинический эффект, и применяется как в монотерапии, так и в схемах с другими агентами.

¶Дозирование и способ введения

Препарат вводят внутривенно капельно, обычно в течение 30 минут. Стандартные схемы предусматривают введение один раз в неделю с последующей неделей отдыха либо по определённым циклическим схемам — конкретный режим устанавливает врач-онколог в зависимости от заболевания, состояния пациента и результатов анализов крови. Дозу корректируют при нарушениях функции печени, почек и при угнетении кроветворения.

Раствор готовят непосредственно перед применением, разводя лиофилизат физиологическим раствором. Готовый раствор не подлежит длительному хранению.

¶Побочные эффекты

Как и другие цитостатики, гемцитабин воздействует не только на опухолевые, но и на нормальные быстро делящиеся клетки, что определяет спектр нежелательных реакций:

• Угнетение кроветворения — снижение числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов (миелосупрессия), что повышает риск инфекций и кровотечений.
• Тошнота и рвота, потеря аппетита, диарея.
• Повышение активности печёночных ферментов, реже — нарушения функции печени.
• Гриппоподобный синдром — повышение температуры, озноб, мышечные боли.
• Кожные реакции — сыпь, зуд.
• Отеки, нарушения со стороны почек, одышка.
• Гемолитико-уремический синдром — редкое, но тяжёлое осложнение, требующее отмены препарата.

Перед каждым введением контролируют показатели крови, при выраженном снижении лейкоцитов или тромбоцитов лечение приостанавливают или уменьшают дозу.

¶Противопоказания и особенности

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к гемцитабину, при выраженном угнетении костномозгового кроветворения, в период беременности и грудного вскармливания. Применение при беременности может нанести вред плоду, поэтому женщины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения. Мужчинам также рекомендуют воздерживаться от зачатия в период терапии и некоторое время после неё.

С осторожностью препарат применяют при нарушениях функции печени и почек, при предшествующей лучевой терапии. Взаимодействие с другими лекарствами требует учёта: сочетание с некоторыми противовирусными и противогрибковыми средствами может усиливать токсичность.

¶История и значение

Гемцитабин был синтезирован в 1980-х годах в рамках поиска новых аналогов нуклеозидов с улучшенными свойствами. Он вошёл в клиническую практику в 1990-х годах и постепенно занял важное место в лечении ряда опухолей, особенно рака поджелудочной железы, который долгое время считался малочувствительным к химиотерапии. Появление гемцитабина расширило возможности паллиативного лечения и улучшило показатели выживаемости у части пациентов.

После истечения патента на оригинальный препарат на рынке появились воспроизведённые лекарственные средства, что сделало терапию доступнее. Гемцитабин включён в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран и в рекомендации ведущих онкологических сообществ.

¶Безопасность обращения

Гемцитабин — рецептурный препарат, применяемый только под наблюдением врача-онколога в условиях, позволяющих контролировать показатели крови и своевременно выявлять осложнения. Цитостатики требуют соблюдения мер предосторожности при приготовлении растворов, поскольку могут оказывать раздражающее и потенциально опасное действие на медицинский персонал. Самостоятельное применение препарата недопустимо.