Фактор свёртывания крови VIII и его функции¶

Фактор свёртывания крови VIII (антигемофильный глобулин A, FVIII) — один из белков плазменной системы коагуляции, необходимый для нормального образования фибринового сгустка. Относится к гликопротеинам, синтезируется преимущественно в печени и эндотелиальных клетках, циркулирует в крови в связанном с фактором фон Виллебранда состоянии. Дефицит или дисфункция этого белка лежат в основе гемофилии A — наиболее распространённой формы наследственной коагулопатии.

¶Структура и свойства

Молекула фактора VIII представляет собой крупный гликопротеин с молекулярной массой около 300 кДа. В плазме он существует в виде гетеродимера, состоящего из тяжёлой и лёгкой цепей, соединённых ионами кальция. Белок нестабилен: в отсутствие фактора фон Виллебранда быстро разрушается протеазами. Именно связывание с фактором фон Виллебранда защищает FVIII от преждевременной деградации и обеспечивает его транспорт к месту повреждения сосуда.

Ген F8, кодирующий фактор, расположен на длинном плече X-хромосомы (локус Xq28). Это объясняет сцепленный с полом характер наследования гемофилии A: болезнь проявляется у мужчин, тогда как женщины чаще являются носительницами мутации.

¶Функции в системе гемостаза

Основная роль фактора VIII — участие во внутреннем (контактном) пути свёртывания в качестве кофактора. Ключевые этапы его работы:

• Активация тромбином или фактором Xa с образованием активной формы FVIIIa.
• Образование комплекса с фактором IXa на поверхности активированных тромбоцитов в присутствии ионов кальция.
• Резкое (в тысячи раз) ускорение превращения фактора X в активную форму Xa под действием этого комплекса.
• Запуск общего пути коагуляции, ведущего к образованию тромбина и превращению фибриногена в фибрин.

Таким образом, FVIII не является ферментом — он выполняет роль ускорителя (кофактора) реакции, без которого каскад свёртывания резко замедляется.

¶Клиническое значение

Недостаточность фактора VIII приводит к гемофилии A. По остаточной активности белка в плазме выделяют формы:

Заболевание проявляется гемартрозами, гематомами, длительными кровотечениями после вмешательств. Лечение основано на заместительной терапии — введении концентратов фактора VIII, полученных из плазмы доноров или созданных методами генной инженерии (рекомбинантные препараты). При тяжёлой форме возможна профилактическая терапия, снижающая частоту кровоизлияний.

Осложнением заместительного лечения является выработка ингибиторов — антител, нейтрализующих вводимый фактор. Это затрудняет терапию и требует применения обходных (шунтирующих) препаратов.

Помимо наследственного дефицита, снижение уровня фактора VIII наблюдается при некоторых приобретённых состояниях, например при аутоиммунной патологии, когда образуются антитела к собственному белку.

¶Диагностика

Определение активности фактора VIII в плазме проводится в коагулометрических тестах, основанных на коррекции удлинённого активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). У больных гемофилией A АЧТВ удлинено, а добавление нормальной плазмы его нормализует. Дифференциальную диагностику проводят с болезнью фон Виллебранда и гемофилией B (дефицит фактора IX).

¶Терапевтическое применение

Помимо лечения гемофилии, рекомбинантный фактор VIII используется в хирургии и при неотложных состояниях у пациентов с подтверждённым дефицитом. Разрабатываются препараты пролонгированного действия, а также методы генной терапии, направленные на восстановление синтеза собственного белка.