AMPA-рецепторы в синаптической передаче¶

AMPA-рецепторы — ионотропные глутаматные рецепторы, обеспечивающие быструю возбуждающую синаптическую передачу в центральной нервной системе позвоночных. Название происходит от синтетического агониста α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), избирательно активирующего этот тип рецепторов. AMPA-рецепторы опосредуют большинство быстрых возбуждающих постсинаптических токов в мозге и участвуют в механизмах синаптической пластичности.

¶Молекулярная структура

AMPA-рецепторы — тетрамерные лиганд-управляемые ионные каналы, собранные из четырёх субъединиц: GluA1, GluA2, GluA3 и GluA4 (ранее GluR1–GluR4). Каждая субъединица имеет внеклеточный N-концевой домен, три трансмембранных сегмента и реентеративную петлю, формирующую пору канала. Большинство рецепторов в мозге — гетеромеры, чаще всего GluA1/GluA2 или GluA2/GluA3.

Ключевая особенность субъединицы GluA2 — редактирование мРНК в позиции Q/R, в результате которого глутамин в поре заменяется на аргинин. Рецепторы, содержащие GluA2, практически непроницаемы для ионов кальция; рецепторы без GluA2 (Ca²⁺-проницаемые) пропускают кальций и играют особую роль в пластичности и патологии.

¶Функции в синаптической передаче

При выбросе глутамата из пресинаптического окончания AMPA-рецепторы постсинаптической мембраны активируются, открывая канал для Na⁺ и K⁺. Возникает быстрый возбуждающий постсинаптический ток длительностью несколько миллисекунд — основной компонент быстрой синаптической передачи. Деполяризация, создаваемая AMPA-рецепторами, снимает магниевый блок с NMDA-рецепторов, что необходимо для их активации и запуска долговременной потенциации.

¶Синаптическая пластичность

Число и состав AMPA-рецепторов на постсинаптической мембране динамически регулируются. При долговременной потенциации происходит встраивание дополнительных рецепторов (прежде всего GluA1-содержащих) в мембрану, при долговременной депрессии — их удаление путём эндоцитоза. Транспорт рецепторов зависит от фосфорилирования субъединиц и взаимодействия с каркасными белками (GRIP, PICK1, SAP97). Эти процессы лежат в основе обучения и памяти.

¶Фармакология

AMPA-рецепторы модулируются рядом соединений:

Положительные модуляторы AMPA-рецепторов исследовались как средства для улучшения когнитивных функций, однако клинического применения не получили из-за побочных эффектов.

¶Патология

Дисфункция AMPA-рецепторов связана с рядом заболеваний. Чрезмерная активация при ишемии и эпилепсии вызывает эксайтотоксичность — гибель нейронов от избытка кальция и натрия. Изменения экспрессии субъединиц отмечены при боковом амиотрофическом склерозе, болезни Альцгеймера, шизофрении и наркотической зависимости. Аутоантитела к GluA1 и GluA2 вызывают аутоиммунные энцефалиты.

¶Методы исследования

Электрофизиология (patch-clamp) позволяет регистрировать одиночные каналы и синаптические токи. Методы визуализации — иммуноцитохимия, флуоресцентная микроскопия с pH-чувствительными белками (pHluorin) — применяются для отслеживания перемещения рецепторов. Молекулярная биология используется для изучения субъединичного состава и редактирования РНК.