Алкаптонурия — наследственное заболевание обмена веществ¶

Алкаптонурия — редкое наследственное заболевание обмена веществ, связанное с нарушением метаболизма тирозина и накоплением в организме промежуточного продукта — гомогентизиновой кислоты. Относится к группе наследственных болезней обмена аминокислот, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основные проявления — выделение тёмной мочи, охроноз (пигментация соединительной ткани) и дегенеративные поражения суставов и позвоночника.

¶Причины и механизм

Заболевание вызвано мутациями в гене HGD, расположенном на длинном плече третьей хромосомы (3q13.33). Этот ген кодирует фермент гомогентизат-1,2-диоксигеназу, который в норме расщепляет гомогентизиновую кислоту в печени и почках. При дефиците фермента кислота не разрушается и накапливается в крови и тканях.

Избыток гомогентизиновой кислоты откладывается в виде пигмента (полимерного продукта окисления) в соединительной ткани — хрящах, сухожилиях, связках, клапанах сердца, склере и коже. Этот процесс называется охронозом. Часть кислоты выводится с мочой, которая при стоянии на воздухе темнеет, приобретая коричнево-чёрный цвет.

¶Наследование и распространённость

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Заболевание проявляется только у лиц, получивших по одной мутантной копии гена от каждого родителя; гетерозиготные носители клинически здоровы. Частота алкаптонурии в мире оценивается примерно как 1 случай на 250 000–1 000 000 человек. Заболевание несколько чаще встречается в Словакии, Доминиканской Республике и отдельных регионах Индии, что связывают с эффектом основателя и близкородственными браками.

¶Клиническая картина

Симптомы развиваются постепенно и обычно проявляются во взрослом возрасте (третье–четвёртое десятилетие жизни).

• Тёмная моча — один из первых признаков; моча темнеет при контакте с воздухом.
• Охроноз — серовато-коричневая или синевато-чёрная пигментация склер и ушных раковин, позже — кожи.
• Поражение суставов — артралгии и артрит крупных суставов (коленных, тазобедренных, плечевых).
• Поражение позвоночника — прогрессирующая скованность, кальцификация межпозвонковых дисков, формирование кифоза.
• Внесуставные проявления — кальцификация клапанов сердца, поражение почек (уролитиаз), реже — разрывы сухожилий.

¶Диагностика

Диагностика основывается на клинической картине и лабораторных данных:

• определение гомогентизиновой кислоты в моче (качественные пробы, хроматография, масс-спектрометрия);
• количественное определение кислоты в крови и моче;
• молекулярно-генетическое исследование гена HGD для подтверждения мутации;
• инструментальные методы (рентгенография, МРТ) для оценки состояния суставов и позвоночника.

¶Лечение

Радикального лечения не существует. Применяется симптоматическая и поддерживающая терапия. Ограничение поступления фенилаланина и тирозина с пищей снижает образование гомогентизиновой кислоты, но не устраняет уже отложившийся пигмент. Используются нестероидные противовоспалительные средства, физиотерапия, в тяжёлых случаях — эндопротезирование суставов. Обсуждается применение препарата нитизинона, снижающего уровень тирозина. Прогноз для жизни в целом благоприятный, однако качество жизни существенно снижается из-за поражения опорно-двигательного аппарата.

¶История изучения

Первое описание заболевания дал в 1902 году английский врач Арчибальд Гаррод, который также ввёл понятие «врождённые ошибки метаболизма». Термин «алкаптонурия» происходит от латинского названия продукта — «alkapton», которым обозначали вещество, придающее моче тёмный цвет.