5-Аминолевулиновая кислота и синтез гема¶

5-Аминолевулиновая кислота (5-АЛК, δ-аминолевулиновая кислота) — органическое соединение, простейшая аминокислота, участвующая в биосинтезе тетрапирролов. Является ключевым промежуточным метаболитом на пути образования гема, хлорофилла и других порфириновых соединений. Химическая формула — C₅H₉NO₃; молекула содержит аминогруппу и карбоксильную группу, разделённые кетоновым фрагментом.

¶Биохимическая роль

5-АЛК занимает центральное положение в метаболизме тетрапирролов: все природные порфирины (гем, хлорофилл, витамин B₁₂ у бактерий) синтезируются через неё. В организме человека 5-АЛК образуется в митохондриях и далее выводится в цитозоль, где превращается в порфобилиноген — предшественник порфиринового кольца.

¶Синтез 5-АЛК

Существуют два принципиально разных пути образования 5-АЛК.

¶Путь C4 (шелл-путь, у животных и грибов)

У животных, грибов и некоторых бактерий 5-АЛК синтезируется ферментом 5-аминолевулинатсинтазой (ALAS) в митохондриальном матриксе. Реакция конденсации:

• субстраты — глицин и сукцинил-КоА (продукт цикла Кребса);
• кофактор — пиридоксальфосфат (витамин B₆);
• продукт — 5-АЛК, CO₂ и КоА-SH.

У человека известны две изоформы фермента: ALAS1 (повсеместно, регулируется по принципу отрицательной обратной связи гемом) и ALAS2 (в эритроидных клетках, регулируется на уровне трансляции). Эта реакция — лимитирующая стадия всего пути синтеза гема.

¶Путь C5 (у растений, архей и большинства бактерий)

У растений, водорослей и многих прокариот 5-АЛК образуется из глутаминовой кислоты через промежуточные соединения — глутамил-тРНК и глутамат-1-полуальдегид. Этот путь называют C5-путём, или глутаматным. Он не требует глицина и использует тРНКГлу в качестве адаптера.

¶Путь от 5-АЛК к гему

Последовательность реакций в клетке человека:

1. 5-АЛК выходит из митохондрии в цитозоль.
2. Две молекулы 5-АЛК конденсируются ферментом порфобилиногенсинтазой (PBGS) с образованием порфобилиногена.
3. Четыре молекулы порфобилиногена под действием гидроксиметилбилана собираются в линейный тетрапиррол — гидроксиметилбилан.
4. Замыкание кольца даёт уропорфириноген III, который декарбоксилируется до копропорфириногена III.
5. Окисление приводит к протопорфириногену IX, затем к протопорфирину IX.
6. Фермент феррохелатаза встраивает ион Fe²⁺ в протопорфирин IX — образуется гем.

Гем служит простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохромов и ряда ферментов.

¶Клиническое значение

Нарушения синтеза 5-АЛК и последующих стадий приводят к порфириям — группе наследственных заболеваний. Наиболее известна острая перемежающаяся порфирия, связанная с дефицитом порфобилиногендезаминазы и накоплением 5-АЛК и порфобилиногена. Избыток 5-АЛК оказывает нейротоксическое действие, вызывая боли в животе, неврологические и психические расстройства.

Определение концентрации 5-АЛК в моче и плазме используют как диагностический маркёр острой порфирии и свинцовой интоксикации (свинец ингибирует ALAS и феррохелатазу).

¶Применение

• Фотодинамическая терапия: 5-АЛК применяют наружно как пролекарство — в клетках она превращается в протопорфирин IX, флуоресцирующий и генерирующий активные формы кислорода при облучении. Используется для лечения актинического кератоза и некоторых форм рака кожи.
• Диагностика: флуоресценция протопорфирина IX помогает визуализировать опухолевые ткани.
• Сельское хозяйство: 5-АЛК как регулятор роста растений и компонент биостимуляторов.

¶Регуляция

Синтез 5-АЛК в печени регулируется конечным продуктом — гемом, который подавляет активность и синтез ALAS1. Ряд лекарств, алкоголь и голодание индуцируют фермент, что может спровоцировать обострение порфирии.