Селфрин — белок цитоскелета¶

Селфрин — внутриклеточный белок из семейства форминов, участвующий в сборке и организации актинового цитоскелета. Впервые описан в 1990-х годах при изучении дифференцировки клеток крови. Название происходит от англ. self-renewal — «самообновление», поскольку белок был выявлен в делящихся клетках-предшественниках. Селфрин относится к классу актин-связывающих белков и выполняет функции нуклеации, удлинения и разветвления актиновых филаментов.

¶Общая характеристика

Селфрин кодируется у человека геном SELF, локализованным на длинном плече 17-й хромосомы. Молекула белка имеет модульное строение: N-концевой домен, обеспечивающий связывание с актином и нуклеацию, центральный участок с повторами FH1 и FH2 (форминовые гомологичные домены) и C-концевой регуляторный сегмент. Такая архитектура характерна для всего семейства форминов, к которому, помимо селфрина, относят формин-1 (FMN1), формин-2 (FMN2), DAAM-белки, дисплексины и ряд других.

Молекулярная масса селфрина составляет около 160 кДа. Белок присутствует преимущественно в цитоплазме, где ассоциирован с мембранами эндоплазматического ретикулума и с динамическими участками актиновой сети. В ядре обнаруживаются лишь минорные фракции.

¶Функции

Основная функция селфрина — регуляция динамики актина. Белок катализирует присоединение мономеров актина (G-актина) к растущему концу филамента (F-актина), ускоряя полимеризацию. В отличие от белков Arp2/3, создающих ветвления под углом, формины, включая селфрин, удлиняют филаменты преимущественно линейно, что важно для формирования пучков и длинных тяжей.

Селфрин участвует в нескольких клеточных процессах:

• Цитокинез — формирование сократительного кольца и разделение цитоплазмы при делении клетки.
• Поляризация клеток — установление передне-задней оси, необходимое для направленной миграции.
• Формирование межклеточных контактов — поддержание адгезионных структур и цитоскелетной сети.
• Внутриклеточный транспорт — перемещение везикул вдоль актиновых треков.
• Реорганизация цитоскелета при стрессовых воздействиях — ответ на изменение механических и химических условий среды.

¶Регуляция активности

Активность селфрина строго контролируется. В «выключенном» состоянии молекула автоингибирована: C-концевой домен взаимодействует с N-концевым и блокирует нуклеирующий участок. Активация происходит при связывании малых ГТФаз семейства Rho (в частности, RhoA и Cdc42), а также при участии фосфоинозитидов и белков-адаптеров. Дополнительно регуляция осуществляется через фосфорилирование циклин-зависимыми киназами, что связывает работу селфрина с клеточным циклом.

Такая многоуровневая система позволяет клетке быстро перестраивать актиновую сеть в ответ на внешние сигналы.

¶Роль в организме и патологии

У многоклеточных животных селфрин участвует в эмбриональном развитии, заживлении ран, иммунном ответе и поддержании тканевого гомеостаза. У беспозвоночных, например у дрозофилы, ортологи селфрина необходимы для нормального гаметогенеза и морфогенеза.

Нарушения экспрессии или мутации гена SELF связывают с рядом патологических состояний. Повышенный уровень белка наблюдается в некоторых опухолях, где он способствует инвазивному росту и метастазированию за счёт усиленной миграции клеток. С другой стороны, снижение активности селфрина ассоциировано с дефектами деления клеток и нарушениями развития нервной ткани. В экспериментальных моделях подавление селфрина приводило к остановке пролиферации и аномалиям цитокинеза.

¶Методы изучения

Селфрин исследуют с помощью флуоресцентной микроскопии, позволяющей наблюдать его распределение в живой клетке, а также методами биохимии — центрифугированием и хроматографией для выделения комплексов с актином. Для оценки функции применяют нокдаун и нокаут гена, а также ингибиторы полимеризации актина (например, латрункулин и цитохалазин). Современные подходы включают криоэлектронную микроскопию, дающую представление о пространственной структуре форминовых доменов.

¶Сравнение с другими форминами

Селфрин отличается от других форминов тем, что его активность тесно сопряжена с клеточным циклом и процессами самообновления тканей, что и отражено в его названии.

¶Значение в биологии и медицине

Изучение селфрина важно для понимания фундаментальных механизмов организации цитоскелета. Поскольку актиновая динамика лежит в основе деления, движения и формы клеток, белки семейства форминов рассматриваются как потенциальные мишени для терапевтического воздействия. Исследования селфрина ведут к уточнению моделей канцерогенеза и регенерации тканей, хотя на данный момент специфические лекарственные средства, направленные на этот белок, в клинической практике не применяются.