Регулом как регуляторный белок¶

Регулом — совокупность всех регуляторных элементов и механизмов, обеспечивающих контроль экспрессии генов в клетке или организме. Понятие охватывает регуляторные последовательности ДНК, регуляторные РНК, а также белки, управляющие транскрипцией и трансляцией. Термин применяется в молекулярной биологии, геномике и системной биологии для описания того, как геном управляет собственной активностью.

¶Общее определение

Под регуломом понимают полный набор регуляторных взаимодействий в клетке. В узком смысле речь идёт о совокупности транскрипционных факторов и их сайтов связывания, в широком — обо всех уровнях регуляции: транскрипционном, посттранскрипционном, трансляционном и посттрансляционном. Регулом противопоставляется «структурному» геному — набору белок-кодирующих последовательностей. Если геном отвечает на вопрос, какие белки могут быть синтезированы, то регулом определяет, когда, где и в каком количестве это происходит.

¶Уровни организации

Регуляция экспрессии многоступенчата, и каждый уровень вносит вклад в общий регулом.

¶Транскрипционный уровень

Ключевой элемент — промоторы, энхансеры, сайленсеры и инсуляторы. Транскрипционные факторы связываются с этими последовательностями и активируют или подавляют синтез РНК. Число транскрипционных факторов у человека оценивается примерно в 1600–1900 генов, что составляет около 6–8 % белок-кодирующего генома.

¶Посттранскрипционный уровень

Сюда относят альтернативный сплайсинг, редактирование РНК, а также действие микро-РНК и длинных некодирующих РНК. Альтернативный сплайсинг позволяет одному гену порождать несколько вариантов белка: у человека более 90 % генов подвержены этому процессу.

¶Трансляционный и посттрансляционный уровень

Регуляция включает контроль инициации трансляции, стабильности мРНК и модификаций белка. Значимую роль играют убиквитин-протеасомная система и фосфорилирование.

¶Методы изучения

Исследование регулома опирается на экспериментальные и вычислительные подходы.

Вычислительные методы, включая машинное обучение, позволяют предсказывать регуляторные элементы и моделировать сети взаимодействий.

¶Регуляторные сети

Регулом удобно описывать в виде сети, где узлы — гены и регуляторные элементы, а рёбра — взаимодействия. Выделяют мотивы сети: отрицательную и положительную обратную связь, каскады, петли. Такие структуры обеспечивают устойчивость и переключательное поведение клетки. Примеры: регуляция клеточного цикла, ответ на стресс, дифференцировка клеток.

¶Значение

Нарушения регулома связаны с широким кругом заболеваний. Мутации в регуляторных областях могут менять уровень экспрессии без изменения структуры белка. Значительная часть ассоциаций, выявленных в полногеномных исследованиях (GWAS), приходится именно на некодирующие регуляторные участки. Понимание регулома важно для биологии развития, онкологии и фармакологии, поскольку позволяет выявлять мишени для терапии.

¶Сравнение с другими «-омами»

Термин встроен в ряд омиксных понятий: геном, транскриптом, протеом, метаболом. Регулом занимает промежуточное положение, связывая статическую информацию генома с динамикой реально работающих молекул. В отличие от транскриптома, отражающего текущее состояние, регулом описывает потенциальные и реализуемые механизмы управления.

¶Ограничения понятия

Границы регулома размыты: разные авторы включают в него разный набор элементов. Полное описание регулома отдельной клетки затруднено из-за тканевой специфичности и зависимости от условий среды. Кроме того, экспериментальные методы дают данные разного разрешения, что усложняет их сопоставление.