Интерлейкин-4 и воспаление 2-го типа¶

Интерлейкин-4 — цитокин, ключевой регулятор воспаления 2-го типа, продуцируемый преимущественно CD4+ Т-хелперами 2-го типа (Th2), базофилами, тучными клетками и врождёнными лимфоидными клетками 2-й группы (ILC2). Относится к семейству цитокинов, использующих общую γ-цепь рецептора (CD132). Белок кодируется геном IL4, расположенным у человека на хромосоме 5 в кластере с генами IL5 и IL13.

¶Структура и рецептор

Интерлейкин-4 — гликопротеин с молекулярной массой около 15–19 кДа, состоящий из четырёх α-спиралей, упакованных в характерную для цитокинов «пучковую» структуру. Сигнал передаётся через гетеродимерный рецептор двух типов:

• Рецептор I типа — IL-4Rα в паре с общей γ-цепью (γc); экспрессируется на лимфоидных клетках.
• Рецептор II типа — IL-4Rα в паре с цепью IL-13Rα1; присутствует на нелимфоидных клетках (эпителий, фибробласты, гладкомышечные клетки).

Связывание лиганда активирует JAK-киназы (JAK1 и JAK3), которые фосфорилируют транскрипционный фактор STAT6. Именно путь JAK–STAT6 считается основным медиатором эффектов интерлейкина-4.

¶Роль в воспалении 2-го типа

Воспаление 2-го типа — тип иммунного ответа, направленный против гельминтов и аллергенов, в отличие от воспаления 1-го типа (внутриклеточные патогены) и 3-го типа (внеклеточные бактерии и грибы). Интерлейкин-4 выполняет в нём центральные функции:

• Дифференцировка Th2. Совместно с IL-2 индуцирует превращение наивных CD4+ Т-клеток в Th2-лимфоциты, которые затем сами секретируют IL-4, IL-5 и IL-13, образуя положительную обратную связь.
• Переключение изотипов антител. Стимулирует В-лимфоциты к синтезу IgE и IgG4 (у человека) или IgG1 и IgE (у мышей).
• Активация эффекторов. Способствует росту тучных клеток, базофилов и эозинофилов, повышает экспрессию FcεRI.
• Тканевое ремоделирование. Через рецептор II типа действует на эпителий и фибробласты, стимулируя продукцию слизи, гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность бронхов и фиброз.
• Альтернативная активация макрофагов. Индуцирует M2-фенотип, участвующий в заживлении и репарации тканей.

¶Клиническое значение

Гиперпродукция интерлейкина-4 и усиление сигнала STAT6 лежат в основе атопических заболеваний: бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, эозинофильного эзофагита. При астме уровень цитокина коррелирует с тяжестью течения и числом обострений.

Патологическая роль IL-4 сделала его мишенью таргетной терапии. Применяются:

Дюпилумаб одобрен для лечения атопического дерматита, астмы, хронического риносинусита с назальными полипами и эозинофильного эзофагита.

¶Наследственные нарушения

Мутации с потерей функции в гене IL4R или STAT6 приводят к ослаблению Th2-ответа и повышают восприимчивость к некоторым гельминтозам. Полиморфизмы IL4 и IL4R ассоциированы с предрасположенностью к атопии и бронхиальной астме.

¶Методы исследования

Концентрацию интерлейкина-4 определяют в сыворотке, бронхоальвеолярном лаваже и биоптатах методом иммуноферментного анализа, а также с помощью мультиплексных панелей цитокинов. Экспрессию гена оценивают методом ПЦР с обратной транскрипцией. В экспериментах используют нокаутные мыши по Il4 и Stat6, а также репортёрные линии.

¶Терапевтические перспективы

Помимо блокады рецептора, исследуются подходы, направленные на усиление сигнала IL-4 для лечения воспалительных заболеваний 1-го типа и стимуляции репарации тканей. Изучается роль цитокина в опухолевом микроокружении, где M2-поляризация макрофагов может способствовать прогрессии новообразований.