Интерлейкин-1 и его роль в воспалении¶

Интерлейкин-1 — это семейство провоспалительных цитокинов, ключевых медиаторов врождённого иммунного ответа и системной реакции организма на инфекцию, повреждение тканей и стресс. Основными представителями семейства являются интерлейкин-1α (ИЛ-1α) и интерлейкин-1β (ИЛ-1β), синтезируемые преимущественно клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Белок играет центральную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса, а его избыточная или неконтролируемая активность связана с широким спектром аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.

¶Структура и механизм действия

Интерлейкин-1 относится к цитокинам с преимущественно паракринным и аутокринным действием. ИЛ-1β синтезируется в виде неактивного предшественника (про-ИЛ-1β) и активируется ферментом каспазой-1 в составе инфламмасомы — внутриклеточного белкового комплекса, распознающего патогенные и стрессовые сигналы. ИЛ-1α, напротив, может проявлять активность уже в связанном с мембраной состоянии.

Сигнал передаётся через рецептор ИЛ-1 первого типа (IL-1R1), после чего активируется внутриклеточный путь с участием белка MyD88 и факторов транскрипции NF-κB и AP-1. Это приводит к экспрессии генов, отвечающих за синтез других цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и ферментов воспаления. Регуляцию обеспечивает естественный антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1RA) и рецептор второго типа, выполняющий роль «ловушки».

¶Роль в воспалении

Интерлейкин-1 участвует в воспалении на нескольких уровнях:

• Локальный ответ. Вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости, привлечение нейтрофилов и моноцитов в очаг повреждения.
• Системный ответ. При попадании в кровоток действует на гипоталамус, вызывая лихорадку, а также стимулирует синтез белков острой фазы в печени (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А).
• Гемопоэз. Стимулирует продукцию лейкоцитов в костном мозге.
• Болевой синдром. Способствует гиперчувствительности болевых рецепторов.

Именно ИЛ-1 наряду с фактором некроза опухоли (ФНО) и интерлейкином-6 считается одним из главных «пирогенов» — веществ, вызывающих повышение температуры тела.

¶Клиническое значение

Нарушения регуляции ИЛ-1 лежат в основе ряда заболеваний. К классическим аутовоспалительным синдромам относят криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), включая семейную холодовую аутовоспалительную болезнь. Избыток ИЛ-1 выявляется при ревматоидном артрите, подагре, болезни Стилла, атеросклерозе и нейродегенеративных процессах.

Терапевтическая блокада ИЛ-1 реализуется с помощью рекомбинантного антагониста рецептора (анакинра), моноклональных антител (канакинумаб) и препарата рилонацепт, связывающего цитокин. Эти средства применяются при аутовоспалительных синдромах и в ряде случаев при тяжёлом течении COVID-19, где избыточный цитокиновый ответ вносит вклад в повреждение лёгких.

¶Регуляция и баланс

В норме активность ИЛ-1 строго контролируется: баланс между цитокином и его антагонистом определяет исход воспаления. Дефицит ИЛ-1RA приводит к тяжёлому системному воспалению, тогда как избыточная продукция антагониста снижает эффективность иммунного ответа. Это делает систему ИЛ-1 важной мишенью как для диагностики, так и для таргетной терапии воспалительных заболеваний.